術(shù)前淋巴細(xì)胞與血小板、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞比值對(duì)非小細(xì)胞肺癌病人預(yù)后的相關(guān)性研究

戴寧凰 鄭中鋒 李威 陸波 莊淮千

Thecorrelationstudyofpreoperativeplatelettolymphocyteratio,neutrophiltolymphocyteratioandlymphocytetomonocyteratioontheprognosisofpatientswithnon-smallcelllungcancer

DAINinghuang,ZHENGZhongfeng,LIWei,etal.

(DepartmentofThoracicSurgery,SuqianPeople’sHospital,NanjingGulouHospitalGroup,Jiangsu,Suqian223380,China)

[Abstract]ObjectiveTo assess the prognosis of patients with non-small cell lung cancer(NSCLC) by the ratio of platelet to lymphocyte ratio(PLR),neutrophil to lymphocyte ratio(NLR) and lymphocyte to monocyte ratio(LMR) before operation value.Methods120 patients with NSCLC who underwent surgical treatment in Suqian People’s Hospital of Nanjing Gulou Hospital Group from January 2013 to January 2015 were selected.The receiver operating characteristic(ROC) curve was used to determine the critical values of PLR,NLR,and LMR,to compare the clinicopathological characteristics between different groups,and to analyze the factors affecting the prognosis of NSCLC patients.ResultsThe area under the ROC(AUC) of PLR,NLR,LMR and NSCLC patients’ overall survival(OS) was 0.706(95%CI:0.616～0.785),0.617(95%CI:0.523～0.704),0.658(95%CI:0.565～0.742),the critical values are 128.87,3.30,and 3.93,respectively.Cox regression analysis showed that age(HR:2.074,95%CI:0.760～2.669,P=0.036),TNM stage(HR:2.264,95%CI:1.054～4.862,P=0.036),PLR(HR:2.964,95%CI:1.003～8.762,P=0.049) are independent risk factors that affect the OS of NSCLC patients,age(HR:1.829,95%CI:1.031～3.246,P=0.039),TNM stage(HR:1.883,95%CI:1.065～3.329,P=0.030) was an independent risk factor affecting the disease-free survival(DFS) of patients.ConclusionThe predictive value of preoperative PLR for the prognosis of NSCLC patients is better than that of NLR and LMR,or it can be used as a prognostic index.

[Keywords] non-small cell lung cancer; platelet to lymphocyte ratio; neutrophil to lymphocyte ratio; lymphocyte to monocyte ratio; prognosis

肺癌以非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)居多，約占所有肺癌的85%[1]。血小板與淋巴細(xì)胞比值(platelet to lymphocyte ratio，PLR)、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)，淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比值(lymphocyte to monocyte ratio，LMR)可作為評(píng)價(jià)肺癌病人預(yù)后有效指標(biāo)[2]。本研究分析NSCLC 病人術(shù)前外周血PLR、NLR、LMR與NSCLC 病人總生存期(overall survival，OS)、無(wú)病生存期(disease-free survival，DFS)的相關(guān)性，評(píng)估PLR、NLR、LMR對(duì)NSCLC病人預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值。

對(duì)象與方法

一、對(duì)象

2013年1月～2015年1月在我院行手術(shù)治療的NSCLC病人120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)NSCLC經(jīng)病理證實(shí)；(2)術(shù)前無(wú)放療、化療或靶向藥物治療；(3)無(wú)其他惡性腫瘤；(4)術(shù)前血液檢測(cè)指標(biāo)、術(shù)后隨訪數(shù)據(jù)完整；(5)無(wú)急性感染；(6)無(wú)自身免疫性疾病，未使用免疫抑制劑或口服糖皮質(zhì)激素；(7)無(wú)血液系統(tǒng)或嚴(yán)重肝腎疾病。本研究病人或家屬知情同意，并經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(2020-A03)。

二、方法

1.檢測(cè)NSCLC病人術(shù)前外周血血小板、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞絕對(duì)值，計(jì)算PLR、NLR、LMR。

2.記錄病人年齡、性別、吸煙史及術(shù)后病理資料(病理類型、腫瘤大小、TNM分期及分化程度等)，術(shù)后TNM分期依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟-美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)(UICC-AJCC)第七版肺癌分期標(biāo)準(zhǔn)[3]。

3隨訪開(kāi)始于手術(shù)日，前2年每3個(gè)月隨訪1次，第3～5年每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次，隨訪截止于2020年1月1日。

4.通過(guò)ROC曲線確定臨界值，并進(jìn)行分組。比較不同組間的臨床病理特征，分析影響NSCLC病人的預(yù)后影響因素。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0、MedCalc 19.1進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定PLR、NLR、LMR的臨界值，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行單因素和多因素分析，生存率分析采用Kaplan-Meier 法，比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.基線資料特征見(jiàn)表1。

2.不同PLR、NLR、LMR組的臨床病理特征比較見(jiàn)圖1。PLR、NLR、LMR與NSCLC病人OS相關(guān)性的ROC曲線下面積(area under the curve，AUC)分別為0.706(0.616～0.785)、0.617(0.523～0.704)、0.658(0.565～0.742)，臨界值分別為128.87、3.30、3.93。術(shù)前低PLR組(<128.87)和高PLR組(≥128.87)病人年齡、腫瘤大小比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。低NLR組(<3.30)和高NLR組(≥3.30)病人年齡、病理類型、TNM分期、T分期、腫瘤大小比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。低LMR組(<3.93)和高LMR組(≥3.93)病人性別構(gòu)成、年齡、病理類型、TNM分期、腫瘤大小比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

3.NSCLC病人預(yù)后影響因素分析：?jiǎn)我蛩胤治鼋Y(jié)果顯示，年齡、TNM分期、T分期、N分期、PLR與NSCLC病人OS、DFS均相關(guān)(P<0.05)。將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的變量納入Cox 回歸模型中進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，年齡、TNM分期、PLR是影響NSCLC病人OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡、TNM分期是影響病人DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3，表4。

圖1 PLR、NLR、LMR與NSCLC病人OS相關(guān)性的ROC曲線

表2 術(shù)前不同PLR、NLR、LMR組的臨床病理特征比較(例，%)

4.NSCLC病人生存分析見(jiàn)圖2。Kaplan-Meier生存分析表明，在NSCLC所有入組病人中，低PLR 組OS顯著好于高PLR 組(χ2=8.995，P=0.003)。根據(jù)TNM分期，在Ⅰ期和Ⅲ期病人中，低PLR 組OS顯著好于高PLR 組(χ2=4.150，P=0.042；χ2=3.985，P=0.046)；在Ⅱ期病人中，低PLR組OS好于高PLR 組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.533，P=0.466)。

討論

肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，2018年全球新發(fā)病例為2093876例，發(fā)病率居于首位[1]。炎性細(xì)胞對(duì)腫瘤發(fā)展有重要影響，全身性炎癥標(biāo)志物可用于評(píng)價(jià)病人預(yù)后[4]。研究表明，PLR、NLR及LMR可作為評(píng)價(jià)肺癌病人預(yù)后的有效指標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)，與NSCLC病人OS相關(guān)性的ROC曲線下面積，PLR>LMR>NLR，表明PLR與NSCLC病人預(yù)后的相關(guān)性較LMR、NLR更顯著。采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，年齡、TNM分期、PLR是影響NSCLC病人OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡、TNM分期是影響病人DFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。炎癥和免疫細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的基本組分。腫瘤細(xì)胞的全身炎癥反應(yīng)通過(guò)創(chuàng)造有利的微環(huán)境并抑制抗腫瘤免疫力，在腫瘤生長(zhǎng)、進(jìn)展和轉(zhuǎn)移過(guò)程中特別重要[5]。中性粒細(xì)胞可以分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)、白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素8，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，抑制淋巴細(xì)胞活性，改變腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[6]。血小板除了止血和凝血的作用外，還參與了炎癥和腫瘤進(jìn)展。惡性腫瘤病人血小板增多原因尚未完全明確。血小板可以通過(guò)覆蓋腫瘤細(xì)胞來(lái)保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受這些損傷[7]。血小板還可通過(guò)分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，刺激腫瘤細(xì)胞增殖并黏附于其他細(xì)胞[8]。淋巴細(xì)胞作為一種免疫監(jiān)控細(xì)胞，在腫瘤細(xì)胞的防御中發(fā)揮重要作用，可通過(guò)其表面FasL蛋白與Fas結(jié)合觸發(fā)凋亡及壞死機(jī)制，也可通過(guò)分泌細(xì)胞因子，從而使它們能夠殺死逃避凋亡的腫瘤細(xì)胞[9]，淋巴細(xì)胞減少是免疫反應(yīng)較弱的標(biāo)志，其減少導(dǎo)致機(jī)體抗腫瘤能力減弱，使腫瘤易于擴(kuò)散。研究表明，單核細(xì)胞募集到惡性腫瘤組織后，可分化成與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞(TAM)，TAM可促進(jìn)血管生成，基質(zhì)分解和腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展及轉(zhuǎn)移[10]。

圖2 術(shù)前低PLR與高PLR組NSCLC病人生存曲線

表3 NSCLC病人預(yù)后影響因素的單因素回歸分析

續(xù)表3 NSCLC病人預(yù)后影響因素的單因素回歸分析

表4 NSCLC病人預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析

綜上所述，術(shù)前PLR對(duì)NSCLC病人預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于NLR、LMR，或可作為預(yù)后的參考指標(biāo)，指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療。