移植腎繼發(fā)和新發(fā)腎小球疾病診治新進展

伍倩倩 倪雪峰 文吉秋

腎移植術后各類繼發(fā)性腎小球疾病和新發(fā)腎小球疾病均會影響移植腎預后，常見的復發(fā)型繼發(fā)性腎小球病變包括狼瘡性腎炎(LN)、腎淀粉樣變性、anti-腎小球基底膜(GBM)腎炎及抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關性血管炎腎損害等；常見的腎移植后新發(fā)的腎小球疾病包括新發(fā)局灶節(jié)段性腎小球硬化、新發(fā)膜性腎病等，本文主要從各繼發(fā)性腎小球病變腎移植術后復發(fā)和新發(fā)腎小球炎的危險因素、治療、預后等方面介紹其診治新進展。

一、繼發(fā)性腎小球病變腎移植術后復發(fā)

腎移植后繼發(fā)性腎小球病變指的是由于系統(tǒng)性疾病,如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、腎淀粉樣變性、ANCA相關性血管炎、anti-GBM疾病相關的腎損害在腎移植后復發(fā)，并增加移植腎丟失的風險。

1. 腎移植后繼發(fā)LN：腎移植后LN組織學復發(fā)率大約在25%～44%，但其臨床復發(fā)率約0～5%[1-2]。復發(fā)性LN可發(fā)生在移植后第1周至16年，多數(shù)發(fā)生在最初10年[3]。肌酐升高、不同程度新發(fā)或惡化的蛋白尿及新發(fā)血尿是腎移植后復發(fā)性LN受者的主要臨床表現(xiàn)，但其很少出現(xiàn)全身癥狀。有研究顯示，移植前透析時間和移植前狼瘡活動性與移植物失功無關，且移植前透析時間越長,發(fā)生急性排斥反應越多，預后更差[4],但也有觀點認為，移植前透析時間越短，其依從性越差，發(fā)生移植物失功概率越大[5]。移植前血清學指標(包括補體和抗雙鏈DNA抗體水平)并不能作為移植后移植物復發(fā)和疾病活動性的有效預測因子。復發(fā)性LN的一般治療包括細胞毒性藥物(如環(huán)磷酰胺)、糖皮質(zhì)激素、神經(jīng)鈣蛋白抑制劑、嘌呤合成抑制劑(嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤、咪唑立賓)等藥物(表1)，SLE病人應篩查抗磷脂抗體，若陽性，應在移植前積極治療[1]。研究顯示，SLE和其他導致終末期腎臟疾病(ESRD)的原因相比，病人的存活率、移植物排斥反應的累積發(fā)生率和移植腎存活率沒有差異[6-7]，且腎移植可通過減少心血管和感染相關死亡率從而提高狼瘡病人的生存率[8]。因此，腎移植可作為狼瘡病人可靠的治療措施。研究表明，LN病人腎移植的腎結果與非LN病人相似[9]。

表1 各種繼發(fā)性腎小球疾病在腎移植后復發(fā)的臨床特點和治療措施

2.腎移植后繼發(fā)腎淀粉樣變性：淀粉樣變性是一種系統(tǒng)性疾病，腎臟是常見受累的器官，淀粉樣變性導致的ESRD病人可以接受腎移植，特別是對于血液學反應達到非常好的部分反應(VGPR)、完全反應(CR)且沒有嚴重心臟受累的病人。有報道，腎淀粉樣變性病人腎移植術后的復發(fā)率為21.7%(13/60)。Heybeli等[10]根據(jù)移植前血液反應進行分組，發(fā)現(xiàn)與部分反應(PR)、不反應(NR)相比，達到VGPR、CR的輕鏈型(AL)淀粉樣變病人(免疫球蛋白輕鏈型淀粉樣變病人)可能獲得良好的結果和較長的生存時間，CR似乎更優(yōu)于VGPR,CR復發(fā)的時間明顯長于PR(中位181個月 vs 81個月)。Angel-Korman等[11]提出，腎臟移植期間能夠達到CR或VGPR的病人具有較好的預后。有報道顯示，活體供者或死亡供者、供者的年齡和性別、誘導免疫抑制療法與淀粉樣蛋白復發(fā)風險之間無相關性[10]，且在疾病進程的任意時段接受HDM/SCT或化學療法的總體生存率和移植物生存率，Lambda和Kappa克隆之間無統(tǒng)計學差異[11]。有研究發(fā)現(xiàn)，有5%AL腎臟受累病人在確診時就已經(jīng)在進行透析治療，這說明了診斷延遲[12]，對此類病人，國際上通用的經(jīng)驗是通過常規(guī)活檢來及早發(fā)現(xiàn)復發(fā)，盡早治療。目前，已知的中位總生存率為123個月，移植物1年和5年生存率分別為98.3%和95.8%[10]。仔細處理潛在疾病預防復發(fā)，使用新的治療方案(來那度胺[13]、硼替佐米、地塞米松)來治療復發(fā)(表1)，未來還需進一步研究來確定有無腎外病變的病人腎移植前最低的血液學反應程度以及合并腎淀粉樣變的腎移植病人早期診斷策略。

3.腎移植后繼發(fā)抗腎小球基底膜腎炎：抗腎小球基底膜疾病(抗-GBM)是由針對IV型膠原α3鏈非膠原結構域的自身抗體引起快速進行性疾病。由于免疫抑制劑的使用，患有抗-GBM疾病病人腎移植后復發(fā)率<5%(表1)，且移植物失功也極為罕見[14]。Blosser等[1]提出，若移植前6～12個月血清中未檢測到抗GBM抗體滴度，其復發(fā)的風險較低(表1)?？笹BM陽性病人為移植禁忌證，術前應當評估血清抗GBM抗體滴度(表2)。對于腎移植后繼發(fā)抗腎小球基底膜腎炎復發(fā)的治療與原發(fā)疾病治療相似，如用血漿置換和環(huán)磷酰胺。

4.腎移植后繼發(fā)ANCA相關性血管炎腎損害：抗中性粒細胞胞漿自身抗體(ANCA)相關性血管炎，包括肉芽腫伴多血管炎(GPA)，顯微鏡下多血管炎(MPA)和嗜酸性肉芽腫伴多血管炎(EGPA)。G?ceroglu等[15]研究發(fā)現(xiàn)其復發(fā)率為11.5%(13/113)，移植物失功可能性也非常低。研究表明，移植時能否檢測到ANCA滴度與復發(fā)率之間無顯著差異[16]，且不能預測復發(fā)[1]。報道顯示，GPA相對于MPA病人的復發(fā)率更高，PR3-ANCA相對于MPO-ANCA陽性病人的腎外侵犯率更高[17](表2)，復發(fā)風險更高[18-19]。當病人在移植前達到臨床緩解時，移植可安全進行[1]，移植物1年生存率為95%，5年生存率為83%，病人5年生存率為95%(表1)[16]。有研究提出，基于利妥昔單抗和環(huán)磷酰胺的復發(fā)治療均有效誘導緩解，且利妥昔單抗似乎更具有優(yōu)勢。Gera等[20]研究發(fā)現(xiàn)，使用抗體誘導，MMF和他克莫司的治療，均顯示出較高的生存率和較低的復發(fā)風險。Geetha等[21]提出，病人和移植物的存活率與其他原因引起的ESRD病人相當。

表2 針對腎移植術后原發(fā)病復發(fā)術前評估建議增加的內(nèi)容

5.腎移植后繼發(fā)糖尿病腎病：糖尿病腎病移植后復發(fā)率很難估計，因為20%腎移植病人可以出現(xiàn)移植后新發(fā)糖尿病。研究表明，大約40%的糖尿病病人在移植后6.7年的時間內(nèi)出現(xiàn)了組織學復發(fā)[22]。1型糖尿病接受胰腎聯(lián)合移植的病人同樣也有糖尿病腎病復發(fā)的報道[23]。Vendrame等[24]報道糖尿病復發(fā)與自身抗體和CD4 T淋巴細胞介導的胰島B細胞破壞有關。臨床上，早期表現(xiàn)為微量白蛋白尿，而在晚期表現(xiàn)為腎病綜合征范圍的蛋白尿，最后導致移植腎失功。糖尿病相關的移植腎損害相對較輕，研究顯示，75%的糖尿病腎病病人在腎移植后10年內(nèi)不會復發(fā)[25]。研究顯示[26]糖尿病病人和非糖尿病腎病病人相比，腎移植后病人的生存率和移植腎存活率沒有差別，且移植使糖尿病腎病病人死亡風險降低了73%[27]。臨床資料顯示，對于移植前1型糖尿病病人，胰腎聯(lián)合移植在病人生存率、移植物存活率、糖尿病并發(fā)癥、生活質(zhì)量等方面預后較好，而對于2型糖尿病病人的適用性和效果存在爭議[23]。因此，胰腎聯(lián)合移植被認為是1型糖尿病的ESRD病人的首選治療(表1)。

目前認為糖尿病腎病不是腎移植禁忌證。糖尿病腎病的最大問題是心血管疾病和外周血管疾病，這些并發(fā)癥可以影響移植腎存活率和病人的生活質(zhì)量。因此腎移植術后的管理，包括血糖管理、血壓管理和使用ACEI等藥物至關重要，進行腎臟移植后，持續(xù)的血糖控制有助于改善同種異體移植的效果并提高病人的生存率。

6.腎移植后繼發(fā)輕鏈沉積病(LCDD)：輕鏈沉積病是一種副球蛋白相關腎臟病，腎臟是常見的受累器官。病人在腎移植后可以出現(xiàn)單克隆鏈或者輕鏈在移植腎沉積，腎移植術后移植腎輕鏈沉積病非常少見，且腎移植術后輕鏈沉積病容易復發(fā)。目前輕鏈沉積病病人為腎移植術相對禁忌。LCDD多發(fā)于中年男性,臨床表現(xiàn)高血壓、蛋白尿、腎功能不全、貧血[28]。LCDD病人復發(fā)后預后較差，有研究報道，5例復發(fā)病人有4例死亡，1例進入血液透析,另有個案報道1例死于多發(fā)性骨髓瘤，而1例在移植后13年還在存活(表1)[29]。

盡管LCDD受者易復發(fā)且易導致死亡，但對化療敏感并可使輕鏈清除的病人仍可以考慮接受腎移植手術，對于血清中輕鏈沒有減少至陰性的病人，不主張接受腎移植手術。目前，針對LCDD的治療無統(tǒng)一標準。有資料顯示，使用蛋白酶抑制劑硼替佐米和利妥昔單克隆抗體可以延遲LCDD復發(fā)，提高LCDD病人移植腎存活率[29-30]。有個案報道，2例腎移植術后復發(fā)LCDD的病例，均給與硼替佐米合并地塞米松治療，1例血肌酐下降，血尿游離輕鏈比值正常，腎功能較前好轉(zhuǎn)；1例治療后合并感染和膿毒癥，目前腎透析維持治療，預后不佳[31]。因此，硼替佐米對腎移植術后LCDD復發(fā)的治療效果有待驗證(表1)。

二、新發(fā)腎小球腎炎(De novo GN)

1.新發(fā)膜性腎病(De novo MN)：新發(fā)的膜性腎病通常在腎移植術后兩年出現(xiàn)(1個月到10年之間)。臨床表現(xiàn)為腎病范圍的蛋白尿。De novo MN伴隨體液性排斥反應，常伴隨一定程度的血管排斥反應和CsA誘發(fā)的血管病變，新發(fā)膜性腎病伴隨C4d染色陽性,DSA陽性以及腎小球內(nèi)皮細胞伴隨HLA的IgG沉積。由于腎移植后De novo GN的發(fā)病機制與腎移植后肝炎(丙肝和乙肝感染)有關。因此，即使沒有發(fā)現(xiàn)明顯的臨床或?qū)嶒炇腋淖儯步ㄗh對HCV陽性受者進行腎活檢。Ponticelli等[32]認為，De novo MN發(fā)病過程為腎臟損害導致內(nèi)部免疫炎癥的激活和隱藏抗原的暴露，樹突狀細胞成熟以及抗原向免疫活性細胞遞呈從而產(chǎn)生特異性抗體，引起上皮下免疫復合物形成、補體激活、活性氧產(chǎn)生和炎癥反應。光鏡檢查下，De novo MN與IMN無差別，一般無明顯異常，少數(shù)上皮側(cè)見嗜復紅物，有時伴腎小球系膜增生，確診依靠熒光染色和電鏡檢查。無法精確區(qū)分復發(fā)和新發(fā)膜性腎病，但磷脂酶A2受體(PLA2R)染色可用于確定新發(fā)和復發(fā)性膜性腎小球病變，PLA2R對復發(fā)性MN的敏感性為83%，特異性為92%[33]，Wen等[34]發(fā)現(xiàn)dn MN足細胞HLA-DR表達陽性，而 IMN足細胞HLA-DR表達陰性，對于鑒別復發(fā)和新發(fā)的MN有一定的價值。對移植后新發(fā)性膜性腎病的一般治療包括雷公藤多苷片、ACEI/ARB、血漿置換、抗CD20單克隆抗體和硼替佐米等,De novo MN 的發(fā)病機制可能與同種異體免疫反應相關，治療上還需要進一步探索。

2.新發(fā)局灶節(jié)段性腎小球硬化(De novo FSGS)：De novo FSGS復發(fā)的累積概率為6.7%，是新發(fā)腎小球腎炎的常見類型[35]。De novo FSGS一般發(fā)現(xiàn)較晚，通常在腎移植12個月后發(fā)現(xiàn)，臨床表現(xiàn)為不同程度的蛋白尿、高血壓和同種異體腎功能逐漸惡化[36]。新發(fā)FSGS的發(fā)病機制有：鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑或其他因素引起的適應性血液動力學改變和組織纖維化，移植腎中腎單位丟失或腎單位較少引起的殘余腎單位中的腎小球代償性超濾，高血壓，糖尿病，體液性排斥反應，BK病毒腎病或細小病毒B19感染、西羅莫司對足細胞損害等。De novo FSGS的治療包括去除可能致病因素的持續(xù)作用以及降蛋白尿治療。由CNI或mTOR抑制劑毒性引起的de novo FSGS病人可再次接受腎移植，但應盡量減少同類藥物的劑量。如果FSGS與抗體介導的排斥相關，則復發(fā)的風險會增加，移植前應去除循環(huán)抗體[36]。

三、總結

繼發(fā)性腎小球疾病導致的ESRD在腎移植術后仍有一定程度復發(fā)概率，影響移植腎近期和遠期預后，掌握這類疾病的腎移植術前的評估、術后復發(fā)的臨床特點、高危因素以及預后非常重要。腎移植術后新發(fā)的腎小球疾病盡管很少見，但其發(fā)生機制與復發(fā)的腎小球疾病不同，其準確的診斷和治療對延長移植物存活有重要價值。