基于數(shù)據(jù)挖掘分析袁肇凱教授治療失眠的用藥規(guī)律

邱宏 李欣春 劉寧寧 程彬 鐘森杰 楊夢(mèng) 胡志希

[摘要] 目的 運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘分析袁肇凱教授治療失眠用藥規(guī)律。 方法 收集2018年1月—2019年12月于湖南省長(zhǎng)沙市金潤(rùn)中醫(yī)院袁肇凱名師傳承工作室被診斷為“失眠”患者的處方，采用關(guān)聯(lián)規(guī)則、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類等方法，分析處方中的用藥規(guī)律。 結(jié)果 共收錄處方206首，涉及中藥92味，高頻藥物22味（頻次大于40次）。在藥性方面四氣以平、寒為主，五味以甘、苦、辛最多，在歸經(jīng)中，以歸心、肝經(jīng)用藥為主。挖掘出高頻藥物組合40組，藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則54條，潛在新方3首。 結(jié)論 袁肇凱教授治療失眠多以滋陰養(yǎng)血、疏肝解郁、清熱化痰為基本治法，同時(shí)輔以安神定志之品，標(biāo)本兼治。

[關(guān)鍵字] 失眠;中醫(yī)傳承輔助平臺(tái);用藥規(guī)律;袁肇凱

[中圖分類號(hào)] R256.23? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）10（a）-0117-04

Analysis of Professor Yuan Zhaokai′s prescription for insomnia based on data mining

QIU Hong1? ?LI Xinchun2? ?LIU Ningning1? ?CHENG Bin1? ?ZHONG Senjie1? ?YANG Meng1? ?HU Zhixi1

1.College of Traditional Chinese Medicine， Hu′nan University of Chinese Medicine， Hu′nan Province， Changsha? ?410208， China; 2.Yuan Zhaokai′s Master Heritage Studio， Jinrun Hospital of Traditional Chinese Medicine， Hu′nan Province， Changsha? ?410007， China

[Abstract] Objective To analyze the rules of Professor Yuan Zhaokai′s prescriptions for insomnia by data mining. Methods Prescriptions of patients diagnosed as “insomnia” were collected from Yuan Zhaokai′s Master Heritage Studio of Jinrun Hospital of Traditional Chinese Medicine from January 2018 to December 2019. The methods such as association rule， entropy clustering of complex systems were used to analyze the law of medication in prescriptions. Results A total of 206 prescriptions were included， involving 92 traditional Chinese medicine and generating 22 high-frequency drugs （frequency greater than 40 times）. In terms of four nature of drugs， were mainly flat and cold， and the five flavors were mainly sweet， bitter and pungent. In the meridian tropism， the drugs of heart channel and liver channel were mainly used. Forty groups of high-frequency drug combinations， 54 drug association rules and three potential new prescriptions were excavated. Conclusion Professor Yuan Zhaokai treats insomnia mainly by nourishing yin and tonifying blood， dispersing stagnated liver qi for relieving qi stagnation， clearing heat and dissipating phlegm， and calming the mind at the same time， treating both manifestation and root cause of disease.

[Key words] Insomnia; Auxiliary platform of traditional Chinese medicine inheritance; Medication law; Yuan Zhaokai

失眠是最常見(jiàn)的睡眠障礙，主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)間、深度的不足以及不能消除疲勞、恢復(fù)體力與精力，輕者入睡困難，時(shí)寐時(shí)醒，或醒后不能再寐，重則徹夜不寐[1]。在中國(guó)有調(diào)查報(bào)告顯示：有45.4%的人在過(guò)去的1個(gè)月中經(jīng)歷了不同程度的失眠[2]。在國(guó)外也有調(diào)查顯示：平均每3名成年人中，就有1個(gè)存在睡眠問(wèn)題[3]，長(zhǎng)期的失眠也被認(rèn)為是心血管疾病、抑郁癥、焦慮癥、糖尿病等危險(xiǎn)因素[4]。目前西藥治療失眠易產(chǎn)生損傷肝腎功能及潛在成癮性等不良反應(yīng)，且中斷藥物，失眠癥狀將反復(fù)發(fā)作[5]。中醫(yī)通過(guò)辨證論治，調(diào)整人體臟腑氣血陰陽(yáng)平衡來(lái)治療失眠，具有一定的優(yōu)勢(shì)[6]。袁肇凱教授從事中醫(yī)工作近50年，享受?chē)?guó)務(wù)院政府特殊津貼，為首批國(guó)家級(jí)中醫(yī)藥名師，對(duì)內(nèi)科常見(jiàn)病、疑難雜癥有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)[7]。本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)袁肇凱教授門(mén)診治療失眠的處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，旨在探討其治療失眠的用藥規(guī)律，為臨床治療失眠提供經(jīng)驗(yàn)指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 處方來(lái)源

選取2018年1月—2019年12月袁肇凱教授在長(zhǎng)沙市金潤(rùn)中醫(yī)院門(mén)診部治療失眠的處方，經(jīng)過(guò)篩選，共收錄處方206首。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照中國(guó)中醫(yī)藥出版社“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[1]和不寐的診斷依據(jù)、證候分類、療效評(píng)定——中華人民共和國(guó)中醫(yī)藥行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)《中醫(yī)內(nèi)科病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》（ZY/T001.1-94）[8]中不寐的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①入睡困難或睡而易醒，醒后不寐，重著徹夜難眠，連續(xù)3周以上;②常伴有頭昏、頭痛、健忘、心悸、疲乏、心神不寧、多夢(mèng)等癥狀;③經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查，未發(fā)現(xiàn)有影響睡眠的其他器質(zhì)性病變。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)且病例資料完整的患者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①由其他軀體疾病或者睡眠外界條件引起的失眠;②妊娠期和哺乳期婦女。

1.5 分析軟件

研究采用由中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院研究所開(kāi)發(fā)的“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)（V2.5）”軟件[9]和cytoscape（3.7）軟件[10]對(duì)藥物頻次數(shù)據(jù)進(jìn)行可視化處理。

1.6 處方錄入和核對(duì)

將篩選的206首處方錄入，錄入時(shí)中藥名稱統(tǒng)一參照《中華人民共和國(guó)藥典》[11]，錄入完成后，采用雙盲規(guī)則由2名研究員負(fù)責(zé)核對(duì)，以保證數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性與完整性。

1.7 數(shù)據(jù)分析

第一步，應(yīng)用“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”模塊，對(duì)藥物進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)的統(tǒng)計(jì)。第二步，應(yīng)用“數(shù)據(jù)分析”模塊對(duì)納入藥物進(jìn)行頻次統(tǒng)計(jì);設(shè)置支持度為70%（表示在所有處方中同時(shí)出現(xiàn)的次數(shù)），置信度為0.9，進(jìn)行常用藥物組合和關(guān)聯(lián)規(guī)則分析;設(shè)置合適的相關(guān)度與懲罰度，進(jìn)行熵聚類分析，然后提取藥物組合，生成新處方。

2 結(jié)果

2.1 藥物頻次

收錄處方206首，共92味藥，2353味次，運(yùn)用cytoscape軟件對(duì)藥物頻次進(jìn)行可視化處理，并導(dǎo)出網(wǎng)絡(luò)圖。其中右下角標(biāo)識(shí)的節(jié)點(diǎn)顏色越紅、節(jié)點(diǎn)面積越大則表示頻次越高，反之則越低，見(jiàn)圖1。其中頻次大于40次的藥物有22味。見(jiàn)表1。

2.2 四氣、五味、歸經(jīng)

對(duì)2353味次藥物進(jìn)行四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，四氣中平味876次，寒味768次，五味之中甘味1400次，苦味884次，辛味739次，多歸心、肝經(jīng)。見(jiàn)圖2～4。

2.3 高頻藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

數(shù)據(jù)分析后獲得高頻藥物組合40組，前20組高頻藥物組合見(jiàn)表2。以網(wǎng)絡(luò)圖展示核心藥物組合。見(jiàn)圖5。獲得藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則54條，前20條處方藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則表見(jiàn)表3。

2.4 基于無(wú)監(jiān)督的熵聚類新處方

設(shè)置相關(guān)度為8，懲罰度為2，應(yīng)用熵聚類分析，提取藥物組合，得到新處方3首，新處方組合表見(jiàn)表4。以網(wǎng)絡(luò)圖展示新處方。見(jiàn)圖6。

3 討論與分析

從高頻藥物分析，本次統(tǒng)計(jì)高頻藥物有22味，其中酸棗仁甘酸質(zhì)潤(rùn)，為治療心肝陰血虧虛失眠之要藥，正如《名醫(yī)別錄》[12]記載：“酸棗仁主煩心不得眠，補(bǔ)中，益肝氣，堅(jiān)筋骨，助陰氣，令人肥健。”現(xiàn)代研究顯示，酸棗仁通過(guò)抑制中樞神經(jīng)，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠的作用[13]，且表現(xiàn)為巴比妥類藥物協(xié)同作用[14]。半夏雖為化痰藥，然其治療失眠歷史悠久，如半夏秫米湯、半夏茯苓湯、柴胡加龍骨牡蠣湯、小柴胡湯[15]都具有半夏，因半夏生于夏半陰陽(yáng)相交之時(shí)，正如《本經(jīng)疏證》[16]所言：“半夏使正氣自陽(yáng)入陰，飲以半夏湯，陰陽(yáng)既通，其臥立至，是也?！惫试貏P教授常在臨證當(dāng)中加一味半夏，以引陽(yáng)入于陰，使陰陽(yáng)協(xié)調(diào)。首烏藤長(zhǎng)于養(yǎng)血安神，多用于治療陰血虧虛的失眠多夢(mèng)。且現(xiàn)代研究顯示[17]，首烏藤提取物能保護(hù)神經(jīng)，其含有的苷類有催眠作用。琥珀具有鎮(zhèn)驚安神、活血化瘀的功效，袁肇凱教授常用本味藥物治療瘀血阻滯、心神不寧的失眠，因琥珀含有的琥珀酸能抑制中樞神經(jīng)而鎮(zhèn)靜[18]，且可減慢心率。石菖蒲具有鎮(zhèn)靜作用，且可增加血腦屏障的通透性，從而提高藥物治療效果[19]，袁肇凱教授多用本味藥物治療失眠伴有腦供血不足。菖蒲和遠(yuǎn)志配伍，如國(guó)醫(yī)大師薛伯壽所言[20]：“遠(yuǎn)志開(kāi)腎竅上交于心，石菖蒲開(kāi)心竅而下交于腎，兩者相合，交通心腎，既濟(jì)水火?！睂?duì)于心腎不交之失眠尤為適宜。

除此之外，參考《中藥學(xué)》[21]可知，高頻藥物中酸棗仁、生地黃、五味子、柏子仁、麥冬、首烏藤多具有滋陰養(yǎng)血的功效，為袁肇凱教授經(jīng)驗(yàn)方棗地安眠湯之基本組成，若患者失眠病程較長(zhǎng)，久病必瘀，加川芎、當(dāng)歸以活血化瘀，且睡眠長(zhǎng)期不足可導(dǎo)致頭痛，川芎為風(fēng)藥可引藥上頭活血行氣止痛[22]。若伴心悸、心慌，常合朱砂安神丸，以清心鎮(zhèn)驚安神。柴胡、白芍、郁金、佛手、合歡花多有疏肝解郁之功效，為經(jīng)驗(yàn)方柴芍解郁湯的基本組成，若伴急躁不安者，多加夏枯草、梔子，以清肝瀉火。若伴心神不寧、烘熱、汗出等更年期綜合征癥狀，常合甘麥大棗湯，養(yǎng)心安神。若伴焦慮抑郁狀態(tài)，加龍骨、牡蠣重鎮(zhèn)安神，可明顯發(fā)揮鎮(zhèn)靜與增強(qiáng)神經(jīng)系統(tǒng)的作用[23-24]。半夏、竹茹具有清熱化痰之功效，為經(jīng)驗(yàn)方溫膽安眠湯之君藥，配伍琥珀以安神定志，微寒之丹參活血化瘀而不助熱。這基本體現(xiàn)了袁肇凱教授論治失眠的總體思路：善用補(bǔ)法、和法、清法靈活結(jié)合治療失眠，補(bǔ)益臟虛之陰血以安眠、調(diào)和肝郁之氣機(jī)以安眠、清化脾胃之痰熱以安眠，同時(shí)輔以安神定志之品。

從常用藥物組合及關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，酸棗仁-首烏藤、酸棗仁-合歡花、酸棗仁-琥珀，此三組均為安神組合，然不是隨意配伍。袁肇凱教授臨證常用酸棗仁配伍首烏藤治療心陰血虧虛而心神失養(yǎng)之失眠;用酸棗仁配伍合歡花治療肝郁擾神之失眠;用酸棗仁配伍琥珀，養(yǎng)心安神與重鎮(zhèn)安神共用以治療失眠日久，心神不寧之失眠。柴胡-白芍-酸棗仁之組合：柴胡疏肝解郁，白芍養(yǎng)血斂陰，疏肝柔肝并舉，配伍酸棗仁養(yǎng)心之陰血，重視心肝同治，間者并行，為袁肇凱教授治療失眠常用之思路，且藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中，歸心經(jīng)1489頻次，歸肝經(jīng)1170頻次均可印證于此。

新處方分析中發(fā)現(xiàn)新處方3首，基本由理氣、安神、補(bǔ)虛3類藥物組成，適用于肝郁擾神之失眠，然其同中有異。新方1以郁金、佛手疏肝理氣解郁，配伍牡蠣重鎮(zhèn)安神，適用于肝氣郁滯初期;新方3在郁金、佛手疏肝，龍骨、琥珀重鎮(zhèn)安神的基礎(chǔ)上配伍夏枯草以清瀉肝火，適用于肝郁化火，火熱擾神之失眠;而新方2在疏肝、安神之中，配伍柏子仁、麥冬以滋陰養(yǎng)心，適用于肝氣郁滯后期化火傷陰，陰液已虧之失眠?；倔w現(xiàn)了肝氣郁滯病機(jī)的不同階段的不同治法。

通過(guò)本次數(shù)據(jù)挖掘，基本體現(xiàn)了袁肇凱教授治療失眠主要從心肝論治，以滋陰養(yǎng)血、疏肝解郁、清熱化痰為基本治法，同時(shí)輔以安神定志之品的臨證思路。然而中醫(yī)辨證論治之“圓機(jī)活法”不可復(fù)制，數(shù)據(jù)挖掘也因數(shù)據(jù)庫(kù)總量有限而有局限性[25]。因此，如果能將數(shù)據(jù)挖掘得到的結(jié)論與名老中醫(yī)的臨床經(jīng)驗(yàn)相互結(jié)合起來(lái)，對(duì)于傳承名老中醫(yī)的學(xué)術(shù)思想有著重要意義。

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（收稿日期：2020-04-29）