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    藤黃酸/CaAl-層狀雙金屬氫氧化物的制備及其緩沖性能研究

    2020-12-23 12:27:28武毓琦韓曉燕
    化學(xué)與生物工程 2020年12期
    關(guān)鍵詞:藤黃載藥去離子水

    劉 琦,武毓琦,吳 茜,趙 柔,韓曉燕*,張 毅

    (1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院,天津 300193;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)中藥制藥工程學(xué)院,天津 300193)

    藤黃酸(gambogic acid,GA)是從中藥藤黃中提取的一種弱酸性化學(xué)物質(zhì),具有廣泛的抗腫瘤活性[1-2]。GA在水中的溶解度極小,穩(wěn)定性較差且在體內(nèi)半衰期短,極大地限制了其臨床應(yīng)用。目前,大多采用注射劑、納米粒、脂質(zhì)體等構(gòu)建GA靶向納米藥物遞送系統(tǒng),以改善其不足。

    層狀雙金屬氫氧化物(layered double hydroxides,LDH)[3-4]是由帶正電荷的主體層板和層間陰離子通過(guò)非共價(jià)鍵的相互作用組裝而成的一類無(wú)機(jī)層狀納米材料,具有優(yōu)異的離子交換能力和生物相容性,作為新型的藥物緩釋載體被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥領(lǐng)域。常見(jiàn)的LDH類型為MgAl-LDH。研究表明,CaAl-LDH可提供短期持續(xù)和高振幅的Ca2+,誘導(dǎo)線粒體水平升高,促使癌細(xì)胞凋亡[5],從而增強(qiáng)抗癌作用。

    為探討GA和CaAl-LDH的協(xié)同抗腫瘤作用,作者采用水熱法制備載體CaAl-LDH,利用LDH層間陰離子的可交換性,將GA插入CaAl-LDH層間制備載藥復(fù)合物GA/CaAl-LDH,通過(guò)FTIR、XRD對(duì)CaAl-LDH和GA/CaAl-LDH進(jìn)行表征,采用正交實(shí)驗(yàn)優(yōu)化制備工藝,并研究其緩沖性能。

    1 實(shí)驗(yàn)

    1.1 材料、試劑與儀器

    藤黃酸,南京春秋生物工程有限公司。

    二水氯化鈣、六水氯化鋁,上海凜恩科技發(fā)展有限公司;其它試劑均為分析純。

    ME104E/02型萬(wàn)分之一電子天平,梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司;DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器,鞏義予華儀器有限責(zé)任公司;ZKXFB-2型電熱真空干燥箱,上海樹(shù)立儀器儀表有限公司;SCIENTZ-950E型超聲波細(xì)胞粉碎機(jī),寧波新芝生物科技股份有限公司;高效液相色譜儀,日本島津公司;Varian 640型傅立葉變換紅外光譜儀;Miniflex 600型X-射線粉末衍射儀。

    1.2 載體CaAl-LDH的制備

    取二水氯化鈣、六水氯化鋁溶于200 mL去CO2的去離子水中,使Ca/Al值(Ca與Al物質(zhì)的量比)分別為2∶1、3∶1、4∶1,N2保護(hù)下緩慢滴入1.26 mol·L-1NaOH溶液將pH值調(diào)至11,常溫磁力攪拌24 h后,陳化5 h;過(guò)濾,沉淀用去離子水洗凈后分散于100 mL去CO2的去離子水中,150 ℃下水熱8 h;過(guò)濾,沉淀水洗2次,于65 ℃真空干燥24 h,即得不同Ca/Al值的白色塊狀物CaAl-LDH。

    1.3 載藥復(fù)合物GA/CaAl-LDH的制備

    參照文獻(xiàn)[6]方法,取0.25 g不同Ca/Al值的CaAl-LDH溶于60 mL去離子水中,超聲分散制成混懸液;同時(shí)取0.05 g GA溶于30 mL甲醇中;兩者混合,N2保護(hù)下60 ℃、500 r·min-1反應(yīng)10 h;過(guò)濾,沉淀水洗2次、乙醇洗2次,于40 ℃真空干燥24 h,即得不同Ca/Al值的GA/CaAl-LDH。

    1.4 CaAl-LDH及GA/CaAl-LDH的結(jié)構(gòu)表征

    分別通過(guò)FTIR和XRD對(duì)CaAl-LDH、GA/CaAl-LDH的結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。

    1.5 GA/CaAl-LDH中GA含量的測(cè)定

    參照文獻(xiàn)[7]方法,進(jìn)行GA含量測(cè)定方法學(xué)考察,得到GA標(biāo)準(zhǔn)曲線方程為A=15002c+1419.3(R=0.9998)。精密稱取10 mg GA/CaAl-LDH置于10 mL容量瓶中,滴加2滴濃H3PO4破壞載藥復(fù)合物,加入甲醇溶解GA并定容;經(jīng)0.45 μm微孔濾膜過(guò)濾,吸取20 μL,按色譜條件[7]進(jìn)樣測(cè)定。將峰面積代入GA標(biāo)準(zhǔn)曲線方程,得GA含量,再分別按式(1)、(2)計(jì)算包封率和載藥量:

    (1)

    (2)

    1.6 GA/CaAl-LDH的制備工藝優(yōu)化

    在確定最佳Ca/Al值的基礎(chǔ)上,以反應(yīng)溫度、藥載比(藥物與載體的質(zhì)量比)、反應(yīng)時(shí)間、轉(zhuǎn)速為考察因素,以載藥量為指標(biāo)進(jìn)行L9(34)正交實(shí)驗(yàn),優(yōu)化GA/CaAl-LDH制備工藝。正交實(shí)驗(yàn)的因素與水平見(jiàn)表1。

    表1 正交實(shí)驗(yàn)的因素與水平

    1.7 GA/CaAl-LDH的緩沖性能測(cè)試

    在最佳工藝條件下制備載藥復(fù)合物GA/CaAl-LDH,滴加0.1 mol·L-1HCl溶液制成懸浮液,測(cè)定溶液pH值,以HCl溶液消耗體積為橫坐標(biāo)、溶液pH值為縱坐標(biāo)繪制緩沖曲線,評(píng)價(jià)其緩沖性能[8]。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 CaAl-LDH及GA/CaAl-LDH的表征

    2.1.1 FTIR分析(圖1)

    從圖1可知,CaAl-LDH在3 635 cm-1和3 489 cm-1處出現(xiàn)吸收峰,歸因于LDH層板上的O-H和LDH層間水分子的O-H伸縮振動(dòng),1 620 cm-1處的吸收峰歸因于LDH層間水分子的O-H彎曲振動(dòng),400~800 cm-1處的吸收峰是由M-O、M-O-M和O-M-O(M=Ca、Al)的拉伸振動(dòng)引起的,與文獻(xiàn)[9]報(bào)道一致。GA/CaAl-LDH的FTIR圖譜中出現(xiàn)了GA的特征吸收峰:2 925 cm-1、2 969 cm-1處甲基和亞甲基的吸收峰,1 416 cm-1、1 547 cm-1、1 594 cm-1處苯環(huán)骨架伸縮振動(dòng)峰,1 736 cm-1處羧酸的C=O伸縮振動(dòng)峰。表明,GA成功插入CaAl-LDH層間。

    圖1 CaAl-LDH、GA、GA/CaAl-LDH的FTIR圖譜Fig.1 FTIR spectra of CaAl-LDH,GA,and GA/CaAl-LDH

    2.1.2 XRD分析(圖2)

    a.CaAl-LDH b.GA/CaAl-LDH

    從圖2可知,CaAl-LDH的尖峰主要集中在11.48°、22.92°、23.54°和31.18°處,分別對(duì)應(yīng)六邊形晶體系統(tǒng)中的(002)、(004)、(112)和(020)晶面,進(jìn)一步計(jì)算出晶胞參數(shù)a=9.85 ?、b=5.72 ?、c=16.89 ?,證明CaAl-LDH的晶體結(jié)構(gòu)與文獻(xiàn)[10]報(bào)道的一致。此外,在制備CaAl-LDH的過(guò)程中,同時(shí)產(chǎn)生水鈣鋁榴石(katoite)和碳酸鈣副產(chǎn)物,推測(cè)可能是水解反應(yīng)時(shí)溶液中鹽離子較少導(dǎo)致水鈣鋁榴石的形成。與CaAl-LDH比較,GA/CaAl-LDH的(002)晶面對(duì)應(yīng)的2θ向低角度移動(dòng),層間距增大,這是由于GA分子插入CaAl-LDH層間時(shí)引起晶格結(jié)構(gòu)膨脹,進(jìn)一步驗(yàn)證載藥成功。

    2.2 最佳Ca/Al值的確定

    以不同Ca/Al值的CaAl-LDH制備的GA/CaAl-LDH的載藥效果見(jiàn)表2。

    從表2可知,當(dāng)Ca/Al值為2∶1時(shí),GA/CaAl-LDH的載藥量最大。這是因?yàn)椋S著Ca/Al值的減小,CaAl-LDH層板的正電荷密度逐漸增大,CaAl-LDH與GA之間的靜電相互作用逐漸增強(qiáng),載藥量相應(yīng)增大。因此,選擇Ca/Al值為2∶1的CaAl-LDH制備GA/CaAl-LDH。

    表2 不同Ca/Al值的GA/CaAl-LDH的載藥效果

    2.3 最佳制備工藝的確定

    GA/CaAl-LDH制備工藝優(yōu)化的正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表3,方差分析見(jiàn)表4。

    表3 L9(34)正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

    表4 方差分析

    從表3可知,各因素對(duì)GA/CaAl-LDH載藥量的影響大小為:B>A>C>D,即藥載比的影響最大,反應(yīng)溫度與反應(yīng)時(shí)間次之,轉(zhuǎn)速最小;最佳制備工藝為A1B3C1D3,即反應(yīng)溫度40 ℃、藥載比1∶1、反應(yīng)時(shí)間6 h、轉(zhuǎn)速1 000 r·min-1。從表4可知,因素B的P值<0.01,即藥載比對(duì)載藥量影響極顯著。

    2.4 GA/CaAl-LDH的緩沖性能

    CaAl-LDH和GA/CaAl-LDH的緩沖曲線如圖3所示。

    圖3 CaAl-LDH(a)和GA/CaAl-LDH(b)的緩沖曲線Fig.3 Buffering curves of CaAl-LDH(a) and GA/CaAl-LDH(b)

    從圖3可知,載體CaAl-LDH的主要緩沖作用在pH值4.4處,推測(cè)CaAl-LDH的緩沖性能可能歸因于層間的羥基,這也是它作為抗酸劑的原因;而載藥復(fù)合物GA/CaAl-LDH的緩沖曲線與載體CaAl-LDH的相近,具有與載體CaAl-LDH相同的緩沖性能,主要緩沖作用在pH值4.2處。

    3 結(jié)論

    首先采用水熱法成功制備了CaAl-LDH,然后采用離子交換法將GA插入到CaAl-LDH層間制備載藥復(fù)合物GA/CaAl-LDH,最佳制備工藝為:Ca/Al值為2∶1、反應(yīng)溫度40 ℃、藥載比1∶1、反應(yīng)時(shí)間6 h、轉(zhuǎn)速1 000 r·min-1。該載藥復(fù)合物具有良好的載藥性能和緩沖性能,CaAl-LDH有望成為一種新型的中藥抗腫瘤成分高效載體。

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