早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持治療在急性胰腺炎中應(yīng)用的研究進(jìn)展

張余鑫，李生偉

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院肝膽外科，重慶 400010)

急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是一種急性全身性的炎癥性疾病，其發(fā)病機(jī)制通常被認(rèn)為是胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)消化酶的過(guò)早或不適當(dāng)?shù)募せ?，?dǎo)致胰腺和周?chē)M織的自身消化和隨后的局部和全身炎癥[1]。近年來(lái)AP發(fā)病率逐年升高，但總體病死率有所下降，這得益于相關(guān)研究認(rèn)知的深入，以及多方面的綜合性治療[2]。常規(guī)的治療包括有效的液體復(fù)蘇、營(yíng)養(yǎng)支持、疼痛管理、并發(fā)癥的處理等。其中營(yíng)養(yǎng)支持這一項(xiàng)基本治療對(duì)AP患者十分關(guān)鍵。

DICKERSON等[3]在48例胰腺炎患者進(jìn)行靜息能量消耗測(cè)量的研究中發(fā)現(xiàn)AP患者能量消耗升高，機(jī)體對(duì)于蛋白的分解代謝增快；而有學(xué)者[4]在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)在沒(méi)有營(yíng)養(yǎng)支持的情況下，既往體健的重癥AP患者保守治療僅5 d后就會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、肌肉功能下降，蛋白質(zhì)儲(chǔ)備減少的情況。這些研究表明AP患者在疾病早期進(jìn)行營(yíng)養(yǎng)支持的重要性。在傳統(tǒng)觀念上，AP患者的營(yíng)養(yǎng)治療，以“胰腺休息”為主要原則，避免胰腺刺激，即強(qiáng)調(diào)禁食禁飲，營(yíng)養(yǎng)支持治療則完全依靠腸外營(yíng)養(yǎng)支持(parenteralnutrition，PN)[5]，直至患者腹痛癥狀完全消失后方可嘗試腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持(enteralnutrition，EN)。隨著針對(duì)EN及PN的研究深入，近年來(lái)的諸多指南中提出EN的優(yōu)先等級(jí)大于PN，并進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)早期營(yíng)養(yǎng)支持(early enteralnutrition，EEN)的重要性[1，6]。但在實(shí)際臨床上關(guān)于營(yíng)養(yǎng)支持的具體方法、啟動(dòng)時(shí)機(jī)、成分配方等方面尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)定，國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)也不盡相同。本文對(duì)AP患者EEN的研究現(xiàn)狀和存在的問(wèn)題作一綜述，并對(duì)其未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)作一展望。

1 EEN簡(jiǎn)述及途徑選擇

AP疾病本身與胰蛋白酶密切相關(guān)，目前所有EN支持手段，包括經(jīng)口服及胃腸道管飼均能不同程度地刺激胰蛋白酶的合成和分泌，而目前唯一不引起刺激的營(yíng)養(yǎng)支持方式即全腸外營(yíng)養(yǎng)支持(total parenteralnutrition，TPN)。EN對(duì)于AP患者預(yù)防炎癥感染及預(yù)后都具有重大意義，故其積極影響可能并非受損的胰腺自身直接獲益。有研究[7]針對(duì)各種營(yíng)養(yǎng)支持方式下AP患者內(nèi)臟和黏膜蛋白更新測(cè)量，結(jié)果表明產(chǎn)生的有益影響更可能是EN下內(nèi)臟蛋白合成的能力增強(qiáng)的結(jié)果，而內(nèi)臟蛋白合成是維持黏膜完整性和修復(fù)胰腺損傷所必需的。對(duì)于AP患者而言，腸道細(xì)菌易位現(xiàn)象在有臨床癥狀后的數(shù)小時(shí)內(nèi)即出現(xiàn)[8]，提示盡早開(kāi)始維持腸道屏障功能治療的重要性。EN可以較好地維持正常的腸道黏膜屏障功能，以抵抗腸道內(nèi)細(xì)菌毒素易位造成的感染并發(fā)癥，預(yù)防腸道功能衰竭[9]。與TPN相比，EN可降低感染性并發(fā)癥、器官衰竭和死亡率，可有效且安全地縮短住院時(shí)間。相比于PN，EN可以調(diào)節(jié)炎癥急性反應(yīng)期的蛋白能量代謝，降低炎性指標(biāo)等，尤其在重癥AP患者應(yīng)優(yōu)先選擇并且盡早啟動(dòng)[10]。另外，較EN而言，TPN下的營(yíng)養(yǎng)素代謝清除率較低，在積極糾正營(yíng)養(yǎng)失衡的同時(shí)，可能引起較多代謝相關(guān)并發(fā)癥[8]。

目前臨床常見(jiàn)的EEN支持途徑包括經(jīng)口進(jìn)食、鼻空腸管(nasojejunaltube,Nj)營(yíng)養(yǎng)支持以及鼻胃管(nasogastric tube,Ng)營(yíng)養(yǎng)支持。經(jīng)口進(jìn)食作為一種最簡(jiǎn)單的營(yíng)養(yǎng)支持治療方式，無(wú)置管相關(guān)并發(fā)癥，適用于輕度AP耐受情況好的患者；在輕型AP患者中應(yīng)用是有益且安全的[11]。對(duì)于耐受差的患者，采取Nj或Ng。目前管飼養(yǎng)被認(rèn)為是中重度AP患者治療中的重要組成部分[12]。一項(xiàng)針對(duì)AP營(yíng)養(yǎng)療法的感染率的網(wǎng)狀薈萃分析[13]比較了AP患者中的Ng、Nj、TPN和無(wú)營(yíng)養(yǎng)支持幾種方案，分別測(cè)定了總感染率及胰腺壞死、菌血癥、肺炎、尿路感染等其他類(lèi)型感染的發(fā)生率，結(jié)果表明Ng和Nj途徑在治療AP患者中處于明顯優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)meta分析[14]顯示Ng與Nj兩種支持方式在AP患者中死亡率、感染并發(fā)癥、消化并發(fā)癥、能量平衡的實(shí)現(xiàn)、住院時(shí)間方面幾乎沒(méi)有差別。臨床上Ng有著更便利的操作性。故筆者認(rèn)為Ng可作為經(jīng)口途徑不耐受患者的首選途徑，但同時(shí)仍需密切關(guān)注患者如誤吸等相關(guān)情況的出現(xiàn)。如其N(xiāo)g耐受差則予以Nj支持，且Nj置管位置宜放置于空腸較遠(yuǎn)端，以減少對(duì)胰腺分泌的刺激。

2 EN的啟動(dòng)時(shí)機(jī)

有關(guān)AP早期營(yíng)養(yǎng)支持的時(shí)機(jī)，在臨床具體實(shí)施過(guò)程中無(wú)具體標(biāo)準(zhǔn)量化的早期啟動(dòng)時(shí)機(jī)，而所做的相關(guān)研究大致分為患者自主啟動(dòng)和在具體規(guī)定時(shí)間內(nèi)啟動(dòng)。

TEICH等[15]進(jìn)行了輕型AP患者早期口服飼養(yǎng)最佳時(shí)機(jī)的多中心隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，比對(duì)了患者自主選擇開(kāi)始進(jìn)食和在控制血清脂肪酶水平恢復(fù)正常時(shí)進(jìn)食兩種支持方式，結(jié)果表明自主選擇進(jìn)食作為啟動(dòng)時(shí)機(jī)并不優(yōu)于控制血清脂肪酶水平恢復(fù)正常時(shí)進(jìn)食，但在縮短住院時(shí)間方面有優(yōu)勢(shì)，認(rèn)為自主選擇啟動(dòng)時(shí)機(jī)可作為輕型AP患者一項(xiàng)實(shí)行方案；而在最新的AGA指南[1]中提出EEN應(yīng)于患者入院后24 h內(nèi)啟動(dòng)，當(dāng)患者因AP所致的疼痛、腸梗阻等各種原因無(wú)法正常耐受，可延長(zhǎng)時(shí)間至24 h以后，這部分患者被認(rèn)為早期營(yíng)養(yǎng)支持失敗,需啟動(dòng)延遲營(yíng)養(yǎng)支持。一項(xiàng)meta分析[16]結(jié)果顯示，24 h內(nèi)啟動(dòng)EN支持相比于24～72 h啟動(dòng)可降低死亡率，但在胰腺感染、器官衰竭、高血糖和相關(guān)膿毒癥并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)方面沒(méi)有顯著差異，故認(rèn)為患者能耐受EN治療，則應(yīng)盡早考慮啟動(dòng)EN支持。另有一項(xiàng)多中心試驗(yàn)研究[17]，將24 h內(nèi)啟動(dòng)EN組，與患者自愿要求進(jìn)食或至72 h后啟動(dòng)EN組進(jìn)行了對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)24 h內(nèi)啟動(dòng)組在死亡率及感染方面均有優(yōu)勢(shì)。而一項(xiàng)研究[18]表明入院后48 h內(nèi)啟動(dòng)EN是有效且安全的。

值得一提的是，BAKKER等[19]學(xué)者針對(duì)208例AP患者所作的一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究試驗(yàn)，將24 h 內(nèi)早期Nj喂養(yǎng)與72 h后的口服飲食相比較，在降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)、感染率或死亡率方面并沒(méi)有顯示出優(yōu)勢(shì)，認(rèn)為產(chǎn)生這樣的結(jié)果原因可能與樣本量不足，沒(méi)有做好腸道通透性及細(xì)菌移位的評(píng)估，以及病情進(jìn)展影響了數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性等方面相關(guān)。

EN的啟動(dòng)時(shí)機(jī)目前暫未達(dá)成較為統(tǒng)一的共識(shí)，綜上可以看出早期啟動(dòng)EN支持是有益的，故筆者認(rèn)為AP患者在耐受的情況下，入院后應(yīng)盡可能早啟動(dòng)EN，同時(shí)需全面評(píng)估患者病情并做好相關(guān)指標(biāo)的檢查。

3 EN的成分配方

由于輕型AP患者臨床癥狀較輕，病程恢復(fù)時(shí)間短，常規(guī)上臨床采用清流質(zhì)飲食啟動(dòng)營(yíng)養(yǎng)支持，一項(xiàng)針對(duì)AP患者再發(fā)的危險(xiǎn)因素的研究[20]認(rèn)為，許多AP患者出院時(shí)尚未成功過(guò)渡至固體飲食，這可能為潛在的一項(xiàng)危險(xiǎn)因素，故將其作為評(píng)估病情恢復(fù)出院的一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)。有學(xué)者[21]對(duì)輕型AP患者的營(yíng)養(yǎng)第一餐啟動(dòng)配方進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，使用低脂固體飲食相比于清流質(zhì)飲食并不能明顯縮短住院時(shí)間，同時(shí)也并不會(huì)明顯引起其他并發(fā)癥，故認(rèn)為其可作為一種替代清流質(zhì)飲食的供選方案。在最近的一項(xiàng)針對(duì)輕型AP患者流質(zhì)及非流質(zhì)飲食的meta分析[22]也同樣支持非流質(zhì)飲食作為輕型AP患者的營(yíng)養(yǎng)第一餐。但仍有一些問(wèn)題亟待解決，如確定EN的形式后，具體配方飲食方案的進(jìn)一步研究，抑或當(dāng)按某種既定形式的EN方案開(kāi)始治療時(shí)，其治療的最終目的、治療時(shí)長(zhǎng)的確立等。

AP早期由于各種致病誘因造成胰腺導(dǎo)管和腺泡細(xì)胞線(xiàn)粒體損傷，導(dǎo)致三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)耗竭，最終導(dǎo)致胰腺壞死。針對(duì)這一機(jī)制，有研究[23]表明對(duì)上述細(xì)胞提供能量支持可恢復(fù)ATP水平，阻止胰腺細(xì)胞進(jìn)一步壞死。早期腸內(nèi)能量支持對(duì)于中至重型AP的臨床意義更為重要。目前早期營(yíng)養(yǎng)支持配方中低脂、正常脂肪含量配方等均在實(shí)際臨床應(yīng)用中有成功案例[24]。一項(xiàng)meta研究[25]表明，對(duì)高脂血癥引起AP這類(lèi)危重病患者，低熱卡-高蛋白營(yíng)養(yǎng)方式可使患者因正氮平衡而增加體重，同時(shí)因熱卡不足而消耗體脂肪，利于患者病情的恢復(fù)，是一種有效的營(yíng)養(yǎng)支持方案。它符合代謝生理，具有改善患者營(yíng)養(yǎng)代謝、促進(jìn)AP病情恢復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，值得臨床上應(yīng)用。

AP患者EN方案中益生菌的添加目前存在爭(zhēng)議，在積極的觀點(diǎn)中認(rèn)為益生菌通過(guò)以下幾種機(jī)制對(duì)AP有益：1)通過(guò)刺激抗炎細(xì)胞因子(如白細(xì)胞介素-10)誘導(dǎo)抗炎反應(yīng)；2)與機(jī)會(huì)致病菌競(jìng)爭(zhēng)，防止其過(guò)度生長(zhǎng)；3)通過(guò)增強(qiáng)胃腸屏障功能，降低腸道通透性；4)改善上消化道運(yùn)動(dòng)功能。同一個(gè)研究小組[26-27]針對(duì)益生菌在EN中添加做了2次試驗(yàn)：第一次試驗(yàn)結(jié)果表明，接受益生菌治療的患者感染胰腺壞死明顯減少；而第二項(xiàng)試驗(yàn)顯示益生菌組的多器官衰竭、膿毒癥并發(fā)癥和死亡率發(fā)生率較低，但并不顯著。GH BESSELINK等[28]的一項(xiàng)對(duì)298例重癥AP患者的多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果，顯示益生菌對(duì)感染性相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生沒(méi)有任何益處，甚至益生菌組的死亡率是安慰劑對(duì)照組的2倍。而GOU等[29]針對(duì)重癥AP患者應(yīng)用益生菌治療所做的meta分析表明了益生菌對(duì)預(yù)測(cè)的重癥AP患者的臨床結(jié)果既無(wú)益處，也無(wú)不良影響。TIAN等[30]對(duì)13例隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)所做的meta分析得出，益生菌組在胰腺壞死、感染和住院時(shí)間等方面表現(xiàn)出有益的趨勢(shì)，故EN中添加益生菌制劑可能是治療重癥AP患者的一個(gè)潛在選擇。然而到目前為止所做的研究暫無(wú)確鑿證據(jù)表明益生菌與重癥AP死亡率升高之間的因果關(guān)系。故關(guān)于益生菌添加治療的必要性需待更大量臨床數(shù)據(jù)的進(jìn)一步研究。

近年來(lái)對(duì)谷氨酰胺的研究較多，谷氨酰胺即谷氨酸的酰胺，進(jìn)入機(jī)體可被氧化釋放能量，為蛋白質(zhì)、核酸的合成提供氮源，是應(yīng)激狀態(tài)腸黏膜細(xì)胞唯一腸道修復(fù)和能量來(lái)源的重要營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。近年來(lái)有較多研究認(rèn)為其適宜添加于AP患者的EN方案。MCRAE[31]的一項(xiàng)薈萃分析認(rèn)為目前對(duì)于谷氨酰胺的研究存在異質(zhì)性、發(fā)表偏倚和質(zhì)量評(píng)估等問(wèn)題，但作為營(yíng)養(yǎng)支持組成部分的谷氨酰胺可被視為改善危重病患者的一種方法。一項(xiàng)動(dòng)物模型基礎(chǔ)研究[32]顯示，谷氨酰胺的補(bǔ)充在AP患者受損胰腺細(xì)胞中有著更積極的作用，其作用為改善過(guò)度誘導(dǎo)所導(dǎo)致的細(xì)胞壞死病情加重。補(bǔ)充谷氨酰胺目前看來(lái)是有益的，但仍需更多的研究，來(lái)提高證據(jù)等級(jí)。

目前有關(guān)成分配方的研究缺乏具體量化及統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，這亟待更多學(xué)者投入研究。

4 EN目前存在的問(wèn)題

4.1 完全性EN可能造成的患者所需能量不足

在經(jīng)口進(jìn)食的輕型AP患者中，常常能量供給是不足的；在EN管飼的患者中，輸注情況因患者的體重和耐受情況而異，或腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持途徑不能完全耐受，則應(yīng)考慮部分腸外營(yíng)養(yǎng)整合以達(dá)到需求[33]。

4.2 輕中度患者腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持后復(fù)發(fā)性腹痛

一項(xiàng)針對(duì)EN支持后復(fù)發(fā)腹痛的研究[34]認(rèn)為，輕度AP患者進(jìn)行EN支持后復(fù)發(fā)腹痛的發(fā)生率更高，其原因可能和較高的的血清脂肪酶水平或胰周積液等因素造成胰腺炎加重相關(guān)。提示早期EN支持需結(jié)合具體情況實(shí)施，影像學(xué)資料的復(fù)查及生化指標(biāo)的隨訪(fǎng)必不可少。

4.3 EN所不能忽視的再喂養(yǎng)綜合征

再喂養(yǎng)綜合征(refeeding syndrome、RFS)是指對(duì)長(zhǎng)期饑餓造成營(yíng)養(yǎng)不良的患者提供再喂養(yǎng)(包括經(jīng)口、腸內(nèi)或腸外營(yíng)養(yǎng))所引起的、與代謝異常相關(guān)的一系列臨床表現(xiàn),包括嚴(yán)重水電解質(zhì)失衡、葡萄糖耐受性下降和維生素缺乏等，嚴(yán)重時(shí)可危及生命。目前對(duì)RFS的相關(guān)臨床研究較少，但根據(jù)現(xiàn)階段的研究將符合下列任何一項(xiàng)的患者，認(rèn)為RFS高風(fēng)險(xiǎn)對(duì)象：1)BMI<16 kg·m-2；2)在過(guò)去的3～6個(gè)月，非刻意性體重減輕>15%；3)超過(guò)10 d以上很少或無(wú)營(yíng)養(yǎng)攝入；4)喂食之前低水平的血清磷酸鉀或鎂?；蛘弋?dāng)患者同時(shí)符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)，同樣也被認(rèn)為有RFS的風(fēng)險(xiǎn)：1)BMI<18.5 kg·m-2；2)在過(guò)去的3～6個(gè)月，非刻意性體重減輕>10%；3)超過(guò)5 d以上很少或無(wú)營(yíng)養(yǎng)攝入；4)酗酒或藥物濫用病史。RFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為嚴(yán)重低水平的血清電解質(zhì)(磷酸鹽、鎂或鉀)、體液平衡異常如心力衰竭、胸腔積液、低血壓和急性腎損傷、器官功能障礙[35]。

一項(xiàng)針對(duì)極早期AP死亡病例的回顧性分析[36]：3206例AP患者中，44例患者在確診后3 d內(nèi)死亡，其中9例(20.5%)死亡于感染性休克(n=5)、心源性休克(n=2)或心律失常(n=2)的患者確診RFS；與非RFS患者相比，RFS患者有明顯的低磷血癥。結(jié)果表明RFS可能為AP患者早期死亡的原因。臨床醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到AP患者存在RFS風(fēng)險(xiǎn)的可能性，當(dāng)對(duì)其啟動(dòng)EEN支持時(shí)，需要慎重評(píng)估患者當(dāng)前病情，判斷RFS風(fēng)險(xiǎn)，在積極糾正水電解質(zhì)紊亂的基礎(chǔ)上施行個(gè)性化的營(yíng)養(yǎng)支持。

5 小結(jié)與展望

目前臨床上對(duì)于AP的治療，EEN越來(lái)越受到人們重視，國(guó)內(nèi)外的相關(guān)指南均推薦早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)作為優(yōu)先考慮的治療方案。但具體在臨床實(shí)施中，啟動(dòng)時(shí)機(jī)及支持方案暫無(wú)較為具體定量且一致的指標(biāo)，這需要臨床工作者進(jìn)一步做出相關(guān)的研究。筆者認(rèn)為針對(duì)AP患者指定個(gè)性化的EN方案可能使其獲益最大，入院后詳細(xì)評(píng)估病情，對(duì)啟動(dòng)的時(shí)機(jī)及具體支持途徑做出合理的選擇，在實(shí)施EN的過(guò)程中密切隨訪(fǎng)，適時(shí)調(diào)整配方，且需注意患者病情為動(dòng)態(tài)進(jìn)展，在積極推崇EN的同時(shí)也應(yīng)合理結(jié)合PN，制定適應(yīng)的方案。EEN的發(fā)展是大勢(shì)所趨，期待在未來(lái)更多學(xué)者的研究下，量化EEN支持的利與弊。