原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)術(shù)后血鈣下降影響因素分析及處理

邊學(xué)海 付慶鋒 趙詣深 張峻嘉 譚潔

術(shù)后早期低鈣血癥是原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)(primary hyperparathyroidism，PHPT)治療中最常見的并發(fā)癥。病變甲狀旁腺切除術(shù)(parathyroidectomy，PTX)雖是使PHPT病人血清甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)水平降至正常的唯一方法[1]，但PTX后，部分病人早期出現(xiàn)嚴(yán)重低鈣血癥，造成手足抽搐、心律失常、癲癇發(fā)作、心力衰竭等，甚至危及生命。我們現(xiàn)薈萃報(bào)道，旨在總結(jié)PHPT病人PTX后血鈣劇烈下降的預(yù)測(cè)因素，有助于預(yù)判低鈣血癥的發(fā)生程度，并早期預(yù)防，避免術(shù)后嚴(yán)重低鈣血癥的發(fā)生，實(shí)現(xiàn)對(duì)PHPT病人個(gè)體化治療。

一、PTX后PHPT病人的血鈣都下降嗎

PHPT病人PTX后血鈣是否下降要探究血鈣下降的原因：(1)PHPT病人接受PTX后，PTH驟然下降，以致破骨細(xì)胞活化下降，而成骨細(xì)胞繼續(xù)成骨活動(dòng)，使得血清鈣迅速沉積骨質(zhì)進(jìn)行骨骼重構(gòu)，故而血清鈣降低。少數(shù)嚴(yán)重的PHPT病人及術(shù)前高骨轉(zhuǎn)換的病人，在骨骼重構(gòu)過程中出現(xiàn)骨饑餓綜合征(hungry bone syndrome，HBS)，表現(xiàn)出快速、嚴(yán)重、持久的低鈣血癥，同時(shí)可合并低磷、低鎂血癥。Witteveen等[2]提出術(shù)后低鈣的程度也與骨骼的重構(gòu)過程有關(guān)，骨骼重構(gòu)所需要的骨量稱為骨骼重構(gòu)空間，此空間越大，也就是說術(shù)前骨質(zhì)破壞越嚴(yán)重，PTX后血鈣下降程度越大和恢復(fù)時(shí)間越長。(2)胡亞等[3]提出PHPT病人長期耐受高鈣血癥，當(dāng)PTX后即使血鈣絕對(duì)值仍沒有低于正常下限，亦有部分病人會(huì)出現(xiàn)低鈣血癥相關(guān)癥狀，因此，有學(xué)者將術(shù)后低鈣分為癥狀性低鈣及生化低鈣[4]。臨床上可能更注重癥狀性低鈣，即使血鈣正常，也需要糾正病人低鈣的癥狀。(3)Norman等[5]研究發(fā)現(xiàn)，PTX術(shù)后持續(xù)存在的低鈣血癥可能由于切除病變甲狀旁腺過程中剩余甲狀旁腺受損傷，或剩余甲狀旁腺被長期抑制所導(dǎo)致功能減弱?？傊?，PHPT病人行PTX術(shù)后血鈣下降主要與骨骼的重構(gòu)空間、病人高鈣耐受和剩余非病理性甲狀旁腺的功能狀態(tài)相關(guān)，掌握病人此方面有助于預(yù)判低鈣血癥的程度，有針對(duì)性制定個(gè)體化補(bǔ)鈣方式。

二、影響PTX術(shù)后血鈣下降的因素

1.臨床特征與術(shù)后低鈣血癥：PHPT臨床表現(xiàn)從嚴(yán)重的泌尿系統(tǒng)、代謝性骨疾病表現(xiàn)到無癥狀。PHPT有地域性差異，在西方發(fā)達(dá)國家，由于血清鈣篩查普及，無癥狀或偶發(fā)性PHPT更為多見；在一些發(fā)展中國家，病人常因嚴(yán)重的高鈣血癥，骨痛、骨折、骨畸形、腎功能不全等前來就診[3-4,6]。金明等[7]根據(jù)PHPT病人術(shù)前臨床癥狀分組，骨型組術(shù)后低鈣血癥發(fā)病率為87.5%，腎型組為46.1%，無癥狀組為76.9%，指出骨型PHPT術(shù)后易發(fā)生低鈣血癥發(fā)生。無癥狀組低鈣血癥發(fā)病率高于腎型組原因亟待考究。Singh等[8]研究表明，90%的并發(fā)纖維性囊性骨炎和嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥PHPT病人，可發(fā)生術(shù)后低血鈣癥；可能是由于鈣和磷在棕色腫瘤和嚴(yán)重骨質(zhì)疏松性骨骼中的流失所致。另有學(xué)者提出，病程較長PHPT病人可能適應(yīng)較高的血清鈣水平，與病程較短病人相比，他們對(duì)血清鈣水平的波動(dòng)更敏感，如果波動(dòng)超出一定范圍，術(shù)后低鈣癥狀易顯現(xiàn)。我國研究中的病人病程相對(duì)較長，使“臨床術(shù)后低血鈣癥”所占的比例更大，并在統(tǒng)計(jì)學(xué)上產(chǎn)生很大影響[4]?？傊瑖?yán)重骨代謝異常體征和病程較長的PHPT病人，術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥較為常見，臨床上應(yīng)給予關(guān)注。

2.病變甲狀旁腺與術(shù)后低鈣血癥：臨床醫(yī)生一直關(guān)心病變甲狀旁腺的大小，質(zhì)量等是否與術(shù)后低鈣血癥有關(guān)。Randhawa等[9]回顧性分析接受PTX手術(shù)92例PHPT病人，結(jié)果表明，甲狀旁腺腺瘤的大小與術(shù)后鈣水平無關(guān)。Kamani等[10]收集甲狀旁腺腺瘤病人69例，分析腺瘤重量、體積與術(shù)前血清PTH、鈣和磷酸鹽水平的相關(guān)性，結(jié)果顯示，PTH和術(shù)前血清鈣水平與甲狀旁腺腺瘤體積和重量之間存在顯著正相關(guān)，二者可能對(duì)PHPT病人的腺瘤體積和重量具有預(yù)測(cè)價(jià)值。Williams等[11]納入44例因單個(gè)甲狀旁腺腺瘤引起PHPT行PTX的病人，分析指出術(shù)前血清鈣與腺瘤重量之間無顯著相關(guān)性；PTH與腺瘤重量之間存在顯著相關(guān)性，但從實(shí)驗(yàn)中排除重量為10.98 g和15.23 g的兩個(gè)異常重的腺瘤時(shí)，這種相關(guān)性喪失。此研究還顯示，臨床指標(biāo)上，重量≥0.75 g腺瘤的分泌PTH能力明顯低于<0.75 g的腺瘤；細(xì)胞培養(yǎng)上，重量≤1 g的腺瘤細(xì)胞在低鈣培養(yǎng)基中分泌PTH高于來自>1 g腺瘤細(xì)胞分泌PTH。因此，PTH分泌量與腺瘤質(zhì)量并非簡單的正相關(guān)。

3.PTH與術(shù)后低鈣血癥：是否術(shù)前PTH水平及術(shù)后PTH下降程度能夠預(yù)測(cè)血鈣下降程度呢，一項(xiàng)回顧研究分析接受PTX的PHPT病人94例，結(jié)果顯示，術(shù)前PTH>405 pg/ml發(fā)生HBS的風(fēng)險(xiǎn)超過90%[12]?？梢奝TH水平與PTX術(shù)后低鈣血癥密切相關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究收集行PTX的PHPT病人100例，結(jié)果顯示，12例病人(12%)在術(shù)后出現(xiàn)癥狀性低鈣血癥，發(fā)生低鈣血癥的病人往往更年輕，未發(fā)現(xiàn)PTH與術(shù)后癥狀性低鈣血癥有關(guān)[13]。Crea等[14]回顧性分析了接受PTX的PHPT病人87例，以確定術(shù)后血鈣下降的影響因素。有19例病人PTX術(shù)中PTH減少85%以上，與術(shù)后嚴(yán)重低鈣血癥的發(fā)生有關(guān)。此研究表明，PTX術(shù)中PTH減少超過85%是PHPT術(shù)后低鈣血癥的預(yù)測(cè)因素。大部分研究表明，術(shù)前PTH水平及PTH的下降率與術(shù)后血鈣下降有一定相關(guān)性，但尚存爭(zhēng)議。

4.術(shù)前血鈣水平與術(shù)后低鈣血癥：高鈣血癥是PHPT病人的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一和嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)，術(shù)前血鈣較高的峰值濃度是急性腎損傷的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[15]。近期一項(xiàng)對(duì)641例PHPT病人回顧性研究結(jié)果顯示，在有無癥狀性低鈣間，術(shù)前血鈣水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但多因素相關(guān)性分析無顯著性差異；依第一日血清總鈣水平分為低鈣血癥組及正常血鈣組，術(shù)前血清總鈣在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)對(duì)87例接受PTX的PHPT病人研究顯示，25例病人(28.7%)術(shù)后出現(xiàn)低鈣血癥，10例病人(11.5%)出現(xiàn)低鈣癥狀[16]。術(shù)前血鈣水平在術(shù)后正常血鈣和術(shù)后低血鈣病人兩組之間也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。上述研究均受回顧性研究限制，結(jié)果可能存在偏差，但術(shù)前血鈣水平與術(shù)后低鈣血癥顯示無相關(guān)性，不能作為低鈣血癥的預(yù)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，臨床上可提示癥狀性低血鈣發(fā)生的可能性。

5.堿性磷酸酶與術(shù)后低鈣血癥：高水平的血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)體現(xiàn)了成骨細(xì)胞活性的增加。在PHPT病人中，尤其是病史較長者，骨形成和再吸收的活動(dòng)顯著增加，故血清ALP可能會(huì)升高，預(yù)示著骨骼對(duì)鈣的需求量增加。一項(xiàng)研究回顧分析接受PTX的PHPT病人139例，25例病人(18.0%)發(fā)生術(shù)后低鈣血癥。單因素分析顯示,只有ALP是術(shù)后低鈣血癥的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其ROC曲線的AUC為0.783，cut-off值為269 U/L，預(yù)測(cè)的靈敏度和特異度分別為89.2%和64.3%[17]。在有無低鈣癥狀兩組中，單因素分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前ALP具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；多因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后出現(xiàn)低鈣癥狀與術(shù)前ALP水平成正相關(guān)。術(shù)前ALP在生化低鈣血癥組和正常血鈣組間差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]。血清ALP水平與術(shù)后血鈣下降具有相關(guān)性，是PTX術(shù)后低鈣血癥的潛在危險(xiǎn)因素，臨床上術(shù)前ALP升高病人需注意術(shù)后充分補(bǔ)鈣，防止出現(xiàn)低鈣血癥；另外,在PTX術(shù)后血清ALP的下降可考慮逐漸減少活性維生素D和鈣的補(bǔ)充劑量，避免過度補(bǔ)鈣造成的高鈣血癥[18]。

6.血磷與術(shù)后低鈣血癥:PHPT病人高PTH作用于腎小管可使磷酸鹽濾過增加，導(dǎo)致磷酸鹽通過尿液丟失，血清磷酸鹽水平下降。一項(xiàng)回顧性研究將病人分為有低鈣癥狀和無低鈣癥狀兩組，進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn),術(shù)前血磷差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[3]；多因素分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)后出現(xiàn)低鈣癥狀與術(shù)前血磷水平成負(fù)相關(guān)。另一項(xiàng)研究回顧性分析56例PHPT病人接受了PTX，術(shù)后立即給予鈣或維生素D補(bǔ)充劑的病人共12例。術(shù)前低磷血癥10例，一部分病人術(shù)后存在口周麻木等癥狀，但沒有病人在術(shù)后24小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)低鈣血癥[19]。統(tǒng)計(jì)分析顯示,術(shù)前血磷水平與術(shù)后血鈣下降之間無顯著相關(guān)性。上述回顧性研究有一定局限性，尚未考慮飲食因素、藥物和腎功能等因素。目前,術(shù)前低磷血癥可能提示PHPT病人PTX術(shù)后低鈣血癥，但其相關(guān)性的研究還存在爭(zhēng)議.

7.其他骨代謝指標(biāo)與術(shù)后低鈣血癥:維生素D在人體鈣的代謝過程中起關(guān)鍵作用。PHPT病人高PTH刺激25-羥基維生素D轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物1,25-二羥基維生素D3，導(dǎo)致病人25-羥基維生素D水平降低[20]。一項(xiàng)190例PHPT接受PTX的病人研究顯示，術(shù)前低25-羥基維生素D水平與術(shù)后低鈣血癥相關(guān)，建議補(bǔ)充維生素D以使25-羥基維生素D水平正常化，但沒有足夠的證據(jù)顯示這有助于預(yù)防術(shù)后低鈣血癥[21]。另一項(xiàng)對(duì)385例PHPT進(jìn)行PTX的病人進(jìn)行回顧性分析，其中術(shù)后HBS病人33例(8.6%)，結(jié)果未證實(shí)術(shù)前25-羥基維生素D缺乏與HBS有直接關(guān)系，但術(shù)前充足的維生素D狀態(tài)可能降低嚴(yán)重或長期低鈣血癥發(fā)生率[22]。病人術(shù)后血鈣的下降與骨骼重構(gòu)密切相關(guān)，骨骼的狀態(tài)會(huì)影響骨骼的重構(gòu)空間，術(shù)前骨質(zhì)疏松可能會(huì)導(dǎo)致病人骨骼重構(gòu)過程所需要的礦物質(zhì)增加，造成術(shù)后血鈣的下降[23]。一項(xiàng)研究納入接受PTX的PHPT病人164例，記錄病人的骨密度測(cè)量數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示已有骨質(zhì)疏松癥的PHPT病人術(shù)后發(fā)生HBS更為常見[24]。

三、PTX術(shù)后補(bǔ)鈣有標(biāo)準(zhǔn)嗎

絕大多數(shù) PHPT病人術(shù)后的低鈣血癥通常為一過性，術(shù)后7～14天逐漸恢復(fù)正常[25]。針對(duì)PTX術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)的血鈣降低，主要治療手段是補(bǔ)充循環(huán)內(nèi)鈣的缺乏，減少癥狀性低鈣的發(fā)生和縮短持續(xù)時(shí)間。因此，術(shù)前需要認(rèn)真評(píng)估PHPT病人臨床特征，根據(jù)意義性指標(biāo)分析術(shù)后發(fā)生低鈣血癥危險(xiǎn)因素，預(yù)測(cè)低鈣血癥的程度，制定術(shù)后預(yù)防性個(gè)體化補(bǔ)鈣策略，避免病人出現(xiàn)癥狀性和生化低鈣。如前文提及諸多因素，較高PTH，高ALP，低磷血癥及已有骨質(zhì)疏松的青年男性，術(shù)后低鈣血癥發(fā)生可能性大，持續(xù)時(shí)間可能長，相應(yīng)補(bǔ)鈣的劑量大，補(bǔ)鈣的方法全面。

具有術(shù)后低鈣血癥高危因素PHPT病人，在PTX術(shù)后血鈣降低的早期階段，特別是出現(xiàn)HBS病人，需要維持血鈣濃度至正常，此時(shí)補(bǔ)鈣劑量較大應(yīng)選擇靜脈內(nèi)給藥。建議通過大靜脈或中心靜脈給藥，避免含高濃度鈣溶液外滲引起局部刺激或組織壞死。建議調(diào)整輸液速度，同時(shí)心電圖監(jiān)測(cè)，避免過快校正低鈣血癥可能導(dǎo)致的心律失常。注意鎂含量，只有在低鎂血癥糾正的情況下，才能糾正低鈣血癥[22]。繼而減少靜脈補(bǔ)鈣，同時(shí)口服鈣片，過渡到最后使用口服鈣片及維生素D。無明顯術(shù)后低鈣血癥高危因素的PHPT病人，減少靜脈補(bǔ)鈣劑量，甚至僅用口服鈣片及維生素D即可。在口服鈣制劑補(bǔ)鈣時(shí)，根據(jù)監(jiān)測(cè)血鈣濃度及需要調(diào)整口服劑量以實(shí)現(xiàn)相同的補(bǔ)鈣需求?？傃a(bǔ)鈣量和時(shí)間與骨骼修復(fù)重構(gòu)空間有關(guān)，輕者PHPT病人無需特殊時(shí)間，重者針對(duì)骨骼的更新時(shí)間，鈣的補(bǔ)充時(shí)間可能超過術(shù)后1年。

四、總結(jié)

PHPT病人PTX后血鈣下降發(fā)生是多因素的。臨床上了解術(shù)后低鈣血癥危險(xiǎn)因素及預(yù)測(cè)指標(biāo)，對(duì)易發(fā)生血鈣劇烈下降的病人進(jìn)行早期預(yù)防、重點(diǎn)監(jiān)護(hù)，避免病人低鈣血癥的發(fā)生。