高遷移率族蛋白B1與皮膚相關(guān)白細(xì)胞碎裂性血管炎的研究進(jìn)展

李芃芃，邱 瑩，伊美慧，曾 倩

（1.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院，山東 濟(jì)寧 272000；2.濟(jì)寧市第一人民醫(yī)院，山東 濟(jì)寧 272000；3.山東第一醫(yī)科大學(xué)，山東 泰安 271000）

高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是一種非組蛋白的核蛋白質(zhì)，表達(dá)于幾乎所有類型的細(xì)胞核中，起DNA伴侶作用，促進(jìn)DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制、重組和修復(fù)突變DNA等；缺氧、營(yíng)養(yǎng)不足、氧化應(yīng)激等刺激下發(fā)生蛋白翻譯后修飾，使HMGB1與DNA結(jié)合力下降而被釋放到胞外與相應(yīng)受體結(jié)合，激活下游信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與多種疾病發(fā)病機(jī)制。本研究主要描述HMGB1在以下皮膚相關(guān)的白細(xì)胞碎裂性血管炎（LCCV）中分布情況及可能致病機(jī)制。

1 過(guò)敏性紫癜(HSP)

HSP病理以毛細(xì)血管為主，伴廣泛LCCV，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、腫脹，微血栓形成和繼發(fā)纖溶研究發(fā)現(xiàn)HSP患兒血清HMGB1水平升高，腎型為著，間接反映HSP患兒存在血液高凝狀態(tài)，可能由于HMGB1通過(guò)凝血酶-血栓調(diào)節(jié)蛋白復(fù)合物抑制蛋白C通路，刺激組織因子釋放，促進(jìn)血栓形成[1]。研究發(fā)現(xiàn)HSP急性期Th1/Th2失衡，推測(cè)SOCS3升高可能抑制IL-12/STAT4信號(hào)傳導(dǎo)通路促使Th2優(yōu)勢(shì)活化[2]。

HMGB1與RAGE結(jié)合通過(guò)CDC42/Rac信號(hào)通路或MAPKs信號(hào)通路激活NF-κB，HMGB1與TLR結(jié)合通過(guò)MyD88依賴途徑亦激活NF-κB，NF-κB進(jìn)一步激活I(lǐng)L-6和TNF-α等，介導(dǎo)HSP血管內(nèi)皮炎癥[3]。其中IL-6刺激B細(xì)胞活化增殖產(chǎn)生IgA沉積于腎小球系膜，使系膜細(xì)胞過(guò)度增生致腎纖維化；TNF-α促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒和釋放過(guò)氧化物酶損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過(guò)與受體結(jié)合及變態(tài)反應(yīng)引起細(xì)胞溶解，致血管壁通透性增加[4]。炎癥介質(zhì)又刺激活化的中性粒細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞等進(jìn)一步分泌HMGB1，觸發(fā)瀑布式級(jí)聯(lián)放大反應(yīng)。

2 白塞病(BD)

BD口腔及皮膚損害（如丘疹、膿皰、毛囊炎、潰瘍、結(jié)節(jié)性紅斑和多形紅斑樣皮疹等）常為L(zhǎng)CCV和淋巴細(xì)胞性血管炎。

研究[5]發(fā)現(xiàn)BD患者血清HMGB1水平比對(duì)照組增加（7～8）倍，與疾病活動(dòng)性評(píng)分無(wú)相關(guān)性，治療前后血清HMGB1水平，神經(jīng)BD和BD眼病之間血清HMGB1水平均無(wú)顯著差異。

中性粒細(xì)胞是BD重要的效應(yīng)細(xì)胞。HMGB1與TLR4結(jié)合激活中性粒細(xì)胞，使NF-κB核易位，促進(jìn)中性粒細(xì)胞表達(dá)TNF-α、IL-6、IL-8和IFN-γ致組織損傷；活化的中性粒細(xì)胞還通過(guò)增加自身趨化性、吞噬作用、表達(dá)MPO和產(chǎn)生ROS促進(jìn)組織損傷；HMGB1刺激內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致粘附分子表達(dá)增加，參與血管損傷[6]。

3 ANCA相關(guān)性血管炎(AAV)

AAV分顯微鏡下多血管炎（MPA）、肉芽腫性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）三型。病理可有LCCV，出現(xiàn)四肢伸側(cè)紫癜、皮下結(jié)節(jié)、潰瘍、潰瘍性丘疹等皮膚血管炎表現(xiàn)。

Bruchfeld等[7]發(fā)現(xiàn)AAV累及腎臟時(shí)血清HMGB1水平增加，與分型無(wú)關(guān)。但Alexandre等[8]卻發(fā)現(xiàn)GPA患者HMGB1水平較MPA患者高，并與肉芽腫程度正相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)AAV活動(dòng)期及伴腎損時(shí)HMGB1水平均升高，且與ESR、CRP正相關(guān)，與GFR、Hb、24h尿蛋白定量無(wú)相關(guān)性[9]。另有研究卻發(fā)現(xiàn)AAV無(wú)腎損組血清HMGB1水平較高，腎損組與對(duì)照組無(wú)明顯差異，HMGB1與24小時(shí)尿蛋白定量負(fù)相關(guān)，不足以證明HMGB1是AAV活動(dòng)期的潛在標(biāo)志[10]。因此關(guān)于HMGB1與AAV的相關(guān)性還需進(jìn)一步研究。

研究[11]發(fā)現(xiàn)HMGB1可增強(qiáng)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘附作用，介導(dǎo)中性粒細(xì)胞向炎癥組織遷移；還可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞活化，誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞骨架重排、滲透性增高、屏障破壞，壞死的內(nèi)皮細(xì)胞再進(jìn)一步釋放HMGB1，形成正反饋。釋放的HMGB1可進(jìn)一步誘導(dǎo)ANCA表達(dá)，強(qiáng)烈活化中性粒細(xì)胞，使其發(fā)生呼吸爆發(fā)及脫顆粒，釋放出氧自由基及細(xì)胞毒性顆粒，破壞內(nèi)皮細(xì)胞；ANCA還能通過(guò)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞外羅網(wǎng)（NET）形成，直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞、激活補(bǔ)體旁路途徑、誘導(dǎo)血栓形成[12]，加重血管損傷。

4 川崎病(KD)

KD皮膚病理偶見(jiàn)LCCV，皮膚表現(xiàn)為四肢、軀干多形性皮損，如紅斑、丘疹、蕁麻疹和多形紅斑樣皮疹，口唇、肢端腫脹發(fā)硬。

研究顯示KD患兒血清HMGB1水平升高，靈敏度86%，特異性68%[13]；急性期顯著高于恢復(fù)期；冠脈損傷（CAL）組高于非CAL組，提示HMGB1水平一定程度上可評(píng)估KD的嚴(yán)重程度及冠脈損傷情況；丙種球蛋白（IVIG）無(wú)反應(yīng)組血清HMGB1水平較IVIG敏感組顯著升高，提示HMGB1可能成為檢測(cè)KD對(duì)IVIG反應(yīng)性的潛在指標(biāo)[14]。

內(nèi)皮細(xì)胞損傷和炎癥是KD發(fā)病關(guān)鍵，HMGB1-RAGE通過(guò)組織蛋白酶B信號(hào)通路以NLRP3炎性小體依賴方式誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)亡，造成血管損傷[15]。HMGB1結(jié)合并激活纖溶酶原及其組織型纖溶酶原，造成KD凝血異常。

5 系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)

SLE多伴L(zhǎng)CCV，常僅累及小血管，大中血管罕見(jiàn)，表現(xiàn)為血管壁免疫復(fù)合物沉積、炎癥和血栓形成，臨床出現(xiàn)四肢皮下結(jié)節(jié)、紫癜、壞死、潰瘍等。

研究表明SLE患者血清HMGB1水平升高，與疾病活動(dòng)性評(píng)分、抗ds-DNA及TNF-α、IL-6正相關(guān)，與C3、C4負(fù)相關(guān)，狼瘡性腎炎（LN）患者血清及尿中HMGB1水平明顯高于無(wú)腎受累者[16]。Abdulahad等[17]發(fā)現(xiàn)UVB暴露下，SLE患者HMGB1水平進(jìn)一步增加。

有學(xué)者[18]認(rèn)為SLE發(fā)病機(jī)制的核心是巨噬細(xì)胞異常活化。細(xì)胞外HMGB1能夠增強(qiáng)淋巴細(xì)胞來(lái)源DNA誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α等，誘導(dǎo)抗ds-DNA抗體、ANA產(chǎn)生，抗ds-DNA抗體能結(jié)合并改變腎小球上皮細(xì)胞、系膜細(xì)胞、腎小管間質(zhì)細(xì)胞功能，導(dǎo)致LN；細(xì)胞外HMGBl還可與抗DNA自身抗體及DNA結(jié)合形成免疫復(fù)合物，與漿細(xì)胞樣樹(shù)突狀細(xì)胞（pDc）內(nèi)受體TLR7等作用增加IFN-α的表達(dá)。另外，SLE患者可自發(fā)形成NET，刺激pDc產(chǎn)生IFN-α，促進(jìn)單核細(xì)胞成熟并轉(zhuǎn)化為樹(shù)突狀細(xì)胞，參與抗原提呈，活化B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體，加劇自身免疫反應(yīng)[19]。HMGB1與 RAGE 結(jié) 合 促 進(jìn)IL-8、MCP-l、TNF-α、IL-6分泌，激活并釋放NF-κB，這些條件利于單核細(xì)胞向炎癥部位遷移并成熟，造成SLE血管病變[20]。

6 原發(fā)性干燥綜合征(pSS)

pSS皮膚血管炎發(fā)生率為5%～10%，病理90%是小血管為主的LCCV，臨床表現(xiàn)為下肢紫癜、紫癜樣丘疹、蕁麻疹性血管炎樣皮疹[21]。

文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道HMGB1與pSS相關(guān)性的文章。Dupire等[22]發(fā)現(xiàn)pSS患者血清HMGB1水平升高，抗SSA抗體陽(yáng)性者升高更明顯；HMGB1與疾病活動(dòng)指數(shù)、IgG、ESR、CRP無(wú)相關(guān)性。

HMGB1-TLR2信號(hào)途徑可能參與pSS發(fā)病過(guò)程，即各種激活信號(hào)和致炎刺激誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞等分泌的HMGB1與TLR2結(jié)合，通過(guò)MyD88依賴和非依賴途徑分泌炎癥因子，激活天然免疫，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)；同時(shí)激活抗原提呈細(xì)胞，上調(diào)共刺激分子，促進(jìn)T細(xì)胞的功能，刺激B細(xì)胞分化成漿細(xì)胞，產(chǎn)生抗SSA、SSB抗體，ANA和RF等，介導(dǎo)免疫性炎癥損傷[23]。關(guān)于pSS發(fā)病機(jī)制尚不明確，需進(jìn)一步研究。

7 結(jié)論

HMGB1作為一種重要的炎癥介質(zhì)，與多種LCCV發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，但某些經(jīng)典的LCCV如蕁麻疹性血管炎、變應(yīng)性血管炎、持久性隆起性紅斑等仍缺乏相應(yīng)的數(shù)據(jù)，值得相關(guān)人員在臨床上進(jìn)一步關(guān)注和研究。