脂肪酸代謝在惡性腫瘤發(fā)生機制及分子影像中的應(yīng)用

劉 暢，張一帆

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，上海 200025

代謝重編程是腫瘤的重要特征[1]，與腫瘤的發(fā)生發(fā)展及其高侵襲性生物學(xué)行為密切相關(guān)[2]，有氧糖酵解或稱沃伯格效應(yīng)[3-4]是腫瘤代謝重編程的重要標(biāo)志之一，即在有氧環(huán)境下，腫瘤細胞仍以生成乳酸作為葡萄糖的主要代謝途徑，并產(chǎn)生ATP的現(xiàn)象，這一異常能量代謝，為腫瘤細胞生長提供大量中間產(chǎn)物，使得腫瘤細胞可以逃避正常的細胞凋亡程序，進行侵襲和遷徙[5]。除糖酵解外，腫瘤組織還需要通過脂肪酸代謝合成其生長必需的膜脂和信號分子，并且侵襲性強的腫瘤組織攜帶更多有關(guān)脂肪酸合成、攝取和氧化相關(guān)基因突變[6-8]。因此，研究腫瘤組織脂肪酸代謝機制能為腫瘤診斷和治療提供新思路。

1 惡性腫瘤組織中脂肪酸代謝

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤[9]，在雌激素受體陽性的乳腺癌早期患者中，手術(shù)聯(lián)合內(nèi)分泌輔助治療后可明顯降低5年內(nèi)復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)率和腫瘤分期密切相關(guān)[10]。研究發(fā)現(xiàn)進展期乳腺癌細胞中脂肪酸合成關(guān)鍵酶表達增高[11-12]。干擾脂肪酸合成，可以抑制乳腺癌細胞增殖能力，表明脂肪酸合成參與乳腺癌惡性進展。有研究發(fā)現(xiàn)1,25（OH）2D通過下調(diào)丙酮酸羧化酶表達抑制脂肪酸合成和脂質(zhì)堆積，進而抑制晚期乳腺癌增殖能力[13]。在前列腺癌手術(shù)標(biāo)本中，脂肪酸合成酶表達顯著高于周圍正常組織，且在前列腺上皮組織惡性的過程中，脂肪酸合成酶表達逐步增高，提示脂肪酸合成酶在前列腺癌增殖及侵襲中起重要作用[14]。脂肪酸合成酶可通過調(diào)控DNA損傷修復(fù)[15-16]，降低癌細胞放射敏感性，如沉默/抑制脂肪酸合成酶表達的鼻咽癌細胞其放射敏感性增強[17]。在肝癌MHCC97L細胞系中脂肪酸合成酶、乙酰CoA羧化酶表達增高，而沉默脂肪酸合成酶上游調(diào)控元件固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1（SREBP-1）的表達可以抑制肝癌細胞的增殖及侵襲能力[18]。SREBP-1共有兩個轉(zhuǎn)錄本：SREBP-1a和SREBP-1c，其中SREBP-1c在一些腫瘤組織中高表達，如肝癌、前列腺癌和卵巢癌[19]。CD147是一種跨膜糖蛋白，過表達于惡性腫瘤細胞膜表面[20]，在肝細胞癌SMMC-7721細胞系中，CD147通過激活PI3K-AKT-mTOR通路，上調(diào)SREBP-1c表達，進而激活脂肪酸從頭合成的關(guān)鍵酶：脂肪酸合成酶（FAS）、乙酰CoA羧化酶（ACC）[18]。

2 腫瘤組織中脂肪酸合成代謝

腫瘤組織中脂肪酸的合成來源于從頭合成，占腫瘤組織脂肪酸合成的90%[21]。葡萄糖經(jīng)糖酵解生成丙酮酸，進入線粒體經(jīng)丙酮酸脫氫酶生成乙酰輔酶A（乙酰CoA）[22]，或經(jīng)丙酮酸羧化酶生成草酰乙酸[23]，在檸檬酸合成酶作用下兩種產(chǎn)物生成檸檬酸，檸檬酸轉(zhuǎn)運入胞漿后在檸檬酸裂解酶[24]的作用下再次生成乙酰CoA，乙酰CoA在ACC[25]催化作用下生成丙二酸單酰CoA。FAS[26]催化乙酰CoA和丙二酸單酰CoA結(jié)合生成長鏈脂肪酸[27]。脂肪酸合成的關(guān)鍵酶FAS、ACC等受SREBP-1c調(diào)控[28]。SREBP-1被激活后，與啟動子上的類固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合，能上調(diào)參與脂肪酸合成相關(guān)基因如FAS、ACC轉(zhuǎn)錄表達[29]。

3 脂肪酸代謝在腫瘤診斷和治療中的應(yīng)用

3.1 脂肪酸顯像劑

放射性核素示蹤劑，可以在分子水平觀察活體組織器官功能變化，可較早發(fā)現(xiàn)腫瘤，判斷預(yù)后及治療評估等。如放射性核素標(biāo)記的凋亡因子Annexin V可用于評價腫瘤化療療效[30]；腫瘤組織需要能量物質(zhì)維持自身生長，對葡萄糖的吸收利用增加，18F-FDG PET顯像利用這一特性用于腫瘤診斷及預(yù)后判斷[31]。利用腫瘤組織脂肪酸高代謝特性，靶向標(biāo)記短鏈脂肪酸，從而實現(xiàn)腫瘤脂肪酸代謝顯像。脂肪酸顯像劑，較多用于心肌代謝顯像，如BMIPP可用于運動誘發(fā)的心肌缺血灶檢測[32]，11C-乙酸鹽（11C-AC）也是常用的心肌代謝顯像劑[33]，可被心肌攝取，因與心肌氧耗量呈正比，可評估心肌活力。Paget病是一種引起骨骼重塑導(dǎo)致骨骼增大和畸形的慢性病，在使用11CAC做示蹤劑的PET顯像中，可觀察到病灶骨骼處顯像劑濃聚[34]。除此之外因乙酸鹽在乙酰輔酶A合成酶催化下合成乙酰CoA[35]，參與合成長鏈脂肪酸，11CAC可用于脂肪酸合成增加的腫瘤診斷如腎癌、前列腺癌、膠質(zhì)瘤等腫瘤PET診斷顯像[36-40]，且對術(shù)后早期復(fù)發(fā)的前列腺癌診斷陽性率高于18F-FDG PET顯像；肝癌是全球病死率較高的腫瘤[41]，診斷主要依靠影像學(xué)，包括CT、MR、18F-FDG PET顯像，但原發(fā)性肝癌中18F-FDG被廣泛攝取，靈敏度降低，且在分化較好肝細胞癌中，葡萄糖-6-磷酸酶活性增高，使18FFDG脫磷酸化，PET顯像假陰性率達到40%～50%。脂肪酸顯像劑11C-AC因參與三羧酸循環(huán)進行有氧代謝而被腫瘤細胞攝取，利用11C-AC聯(lián)合18F-FDG PET顯像可以提高肝癌的診斷效率[40]。由于11C-AC半衰期較短，約為20 min[42]，11C-AC PET顯像僅適用于有加速器的醫(yī)院。18F-氟代丙酸（18F-FPA）是11C-AC的類似物，半衰期長，約為2 h，在肝細胞癌中18F-FPA攝取高于11C-AC，且在18F-FDG攝取低，F(xiàn)AS表達高的肝細胞癌中，18F-FPA攝取明顯增高，因此18F-FPA聯(lián)合18FFDG顯像可提高肝細胞癌診斷陽性率[43]。有研究發(fā)現(xiàn)18F-FPA在區(qū)分纖維肉瘤和炎癥小鼠模型中較18FFDG更有潛力[44]。18F-氟代特戊酸，乙酸鹽類似物，因能參與脂肪酸合成代謝，在EMT6乳腺癌小鼠模型表現(xiàn)為腫瘤組織高攝取而骨骼不攝取[45]，提示18F-氟代特戊酸成像具有評估脂肪酸從頭合成的潛力。

3.2 抑制脂肪酸合成代謝

抑制腫瘤組織脂肪酸合成途徑可以在一定程度上延緩腫瘤增殖能力[46]。目前研究集中在以脂肪酸合成關(guān)鍵酶為靶點，其中針對脂肪酸合成酶的抑制劑包括淺藍菌素、C75、奧利司他及RNA干擾技術(shù)[46-47]。在乳腺癌和卵巢癌中通過RNA干擾抑制脂肪酸合成酶表達，可導(dǎo)致表皮生長因子受體2表達顯著減低，進而誘導(dǎo)細胞凋亡[48]。淺藍菌素是一種天然代謝產(chǎn)物，通過與脂肪酸合成酶中的β-酮酯酰合成區(qū)域內(nèi)絲氨酸末端上的-SH基共價結(jié)合，形成羥基酰胺環(huán)使脂肪酸合成酶蛋白失活，從而不可逆的抑制內(nèi)源性脂肪酸合成[49]。研究發(fā)現(xiàn)淺藍菌素可通過抑制乳腺癌細胞內(nèi)源性脂肪酸合成，誘導(dǎo)癌細胞凋亡從而抑制細胞增殖[50]，還可通過誘導(dǎo)凋亡抑制結(jié)直腸癌生長[51]；C75能明顯抑制乳腺癌MCF7細胞小鼠模型中腫瘤的生長，且對正常組織無明顯毒性[52]。乙酰CoA羧化酶抑制劑Soraphen A可阻斷前列腺癌細胞脂肪酸合成，導(dǎo)致細胞死亡其變構(gòu)抑制劑TOFA促進肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌細胞凋亡[53]；通過25-HC、Fatostatin和FGH10019等抑制劑抑制 SREBP 所引起的 SREBP-1及SREBP-2的靶基因表達降低在各種腫瘤細胞系中均抑制腫瘤細胞生長，在裸鼠體內(nèi)實驗也得到證實[54]。LY294002是PI3K抑制劑，可抑制SREBP-1c參與的PI3k-AKT信號通路中脂肪酸合成，進而抑制乳腺癌細胞增殖及侵襲能力[55]。

4 總結(jié)

脂肪酸合成代謝參與腫瘤發(fā)生發(fā)展的多個生物學(xué)過程，包括形成細胞膜骨架、能量存儲、作為信號分子產(chǎn)生，參與細胞的許多重要功能等，并聯(lián)合Warburg效應(yīng)多種代謝方式進行代謝重編程，適應(yīng)腫瘤的快速生長。因此，研究不同腫瘤組織中脂肪酸合成代謝的分子機制，并利用放射性核素標(biāo)記脂肪酸及其類似物，發(fā)現(xiàn)脂肪酸顯像在不同腫瘤中分布及顯像特點，提高惡性腫瘤分子影像學(xué)診斷陽性及判斷預(yù)后具有重要意義。