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    116例藥物性肝損傷患者的臨床特征分析

    2020-12-19 10:05:00殷杰劉韜韜沈錫中
    肝臟 2020年11期
    關鍵詞:藥物性回顧性中草藥

    殷杰 劉韜韜 沈錫中

    藥物性肝損傷是指藥物常規(guī)使用時所發(fā)生的意外肝損傷,包括肝實質(zhì)細胞及其他肝細胞的損傷[1]。2013年國內(nèi)藥物性肝損傷Meta分析顯示抗結(jié)核藥物及補充代替藥物是最常見的致病藥物[2]。近期基于多中心的臨床回顧性研究證實中藥、草藥及膳食補充劑、抗結(jié)核藥物是導致我國住院患者DILI的主要病因[3]。本研究通過回顧性分析DILI患者臨床資料,為臨床提供診治經(jīng)驗。

    資料與方法

    一、研究對象

    參照2015年《藥物性肝損傷診治指南》推薦的DILI診斷標準:肝功能異常前有可疑藥物應用史;排除其他肝損傷原因,如病毒、酒精、免疫、代謝等[4]。因果關系評分(roussel uclaf causality assessment method,RUCAM)>8 分,非??赡?;6~8分,很可能;3~5 分,可能;1~2 分,不像;≤0,無關[5,6]。選取2016年11月至 2019 年11月在上海復旦大學附屬中山醫(yī)院住院的DILI患者,將RUCAM評分≥6分患者納入本研究,共116例。臨床分型標準參考國際醫(yī)學科學組織理事會建立、修訂的判斷標準,①肝細胞損傷型: R≥5;②膽汁淤積型:R≤2;③混合型:2

    二、研究方法

    采用回顧性的調(diào)查研究方法,收集患者一般情況、可疑藥物用藥史、飲酒史、合并肝病史、實驗室檢查、影像學檢查、肝穿刺、治療、轉(zhuǎn)歸等資料。

    三、統(tǒng)計學方法采用

    SPSS 21.0軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距表示,組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗;計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

    結(jié) 果

    一、一般情況

    116 例患者中男性47例,女性69例,年齡21~83歲,主要集中在40~69歲。18例有飲酒史,16例合并脂肪肝,5例合并HBV攜帶,2例合并血吸蟲肝病,2例合并酒精性肝病,2例合并自身免疫性肝病;13例患者處于免疫抑制狀態(tài)(惡性腫瘤、自身免疫性疾病、特殊感染服用免疫抑制劑);我院首診48例(41.4%),外院首診68例(58.6%)。

    二、可疑藥物

    116例患者中75例(64.7%)只應用過中草藥或中成藥,23例(19.8%)只應用過西藥,中西藥聯(lián)用者11例(9.5%),7例(6.0%)只服用過保健品。其中西藥導致DILI為多種藥物聯(lián)用,以抗微生物藥物(7例)、解熱鎮(zhèn)痛藥(5例)居多,化療及腫瘤靶向藥物4例,他汀類藥物3例;中藥DILI常見為含三七(13例)、何首烏(8例)、淫羊藿(2例)的制劑及湯藥。

    三、服藥到癥狀出現(xiàn)時間

    時間跨度從1 d至2年,中位時間為28 d,主要集中于服藥后7~84 d。

    四、實驗室檢查

    116例患者中自身抗體陰性49例(42.2%),自身抗體陽性(57.8%),其中自身抗體以ANA陽性為主。116例患者肌酐均在正常范圍內(nèi);血清白蛋白范圍為16~49 g/L,中位數(shù)為40.55 g/L,白蛋白降低患者19例(16.4%),正常范圍患者97例(83.6%); INR范圍為0.8~3.63,INR延長31例(26.7%),INR正常85例(73.3%)。DILI分型,肝細胞損傷型82例(70.7%),膽汁淤積型16例(13.8%),混合型18例(15.5%)。中草藥所致的DILI患者首診時ALT、AST、γ-GT高于西藥所致DILI患者(表1)。9例RUCAM評分在6~8分患者進行了肝活組織檢查(7.8%),7例自身抗體陽性,病理表現(xiàn)均提示藥物性肝損傷可能,只有1例肝穿病理提示DILI合并AIH可能。不同DILI分型的肝穿刺比例差異有統(tǒng)計學意義(χ2=6.923,P=0.031),其中混合型肝穿刺比例最高。

    五、治療與預后

    除了停用可疑肝損傷藥物,保肝及退黃等支持治療外,其中44例患者評估后使用了糖皮質(zhì)激素(37.9%)。激素治療組患者首診時TBil、DBil、ALP值顯著高于非激素治療組,且Alb水平顯著低于非激素治療組(表2)。110例治療后好轉(zhuǎn)(94.8%),6例無效(5.2%),其中2例住院期間死亡。 治療無效組患者首診時TBil、DBil和INR值均顯著高于治療好轉(zhuǎn)組患者,血清Alb水平顯著低于治療好轉(zhuǎn)組患者,二組間ALT、AST、γ-GT、ALP值差異無統(tǒng)計學意義(表3)。

    表1 中草藥與西藥導致DILI的生化指標比較[M(QR)]

    表2 非糖皮質(zhì)激素治療組與糖皮質(zhì)激素治療組間生化指標比較[M(QR)]

    表3 治療有效組與無效組間生化指標比較[M(QR)]

    討 論

    中草藥及營養(yǎng)保健品已經(jīng)成為導致我國DILI的主要原因之一[8]。湘雅二院超過1/3的住院DILI患者的可疑致病藥物為中草藥[9]。在我院的回顧性數(shù)據(jù)里,中草藥及保健品是導致藥物性肝損害的主要原因,占80.7%。

    我國DILI以肝細胞型為主,混合型次之,淤膽型最少,女性老年患者更易發(fā)生嚴重的DILI[3]。此外女性DILI患者進展為急性肝衰竭風險更高[1]。另一項國內(nèi)回顧性研究表明,DILI多發(fā)生于老年女性,相比于西藥,中藥導致DILI的生化指標異常更明顯,多數(shù)DILI患者預后良好[10]。本研究提示DILI患者中老年女性居多,肝損傷型DILI為主。中老年女性可能是DILI的易感人群,這需要進一步循證醫(yī)學驗證。

    國內(nèi)外的DILI最新指南指出,DILI診斷為排他性的,主要依賴于RUCAM評分系統(tǒng);肝穿刺不是診斷主要手段,主要適用于實驗室檢查不能除外的AIH情況[4,11-12]。本研究中9例患者進行了肝穿刺,肝穿刺結(jié)果均支持DILI診斷,其中只有1例合并AIH。本研究表明混合型DILI是肝穿刺的主要DILI類型,有待于大樣本及多中心數(shù)據(jù)支持。

    停藥是DILI治療的首要原則。糖皮質(zhì)激素治療在DILI治療中存在著爭議[13]。國內(nèi)外指南推薦糖皮質(zhì)激素主要用于免疫機制介導的DILI[4,11]。研究發(fā)現(xiàn)對護肝治療不應答的伴有自身抗體陽性的 DILI患者,可選擇中小劑量、中短療程的糖皮質(zhì)激素治療,但停藥后病情易復發(fā)[14]。本研究數(shù)據(jù)分析表明糖皮質(zhì)激素治療主要應用于膽汁淤積性患者,激素治療組患者相對病情較重,激素組好轉(zhuǎn)率低于非激素治療組,因此DILI時使用糖皮質(zhì)激素需謹慎。

    多數(shù)DILI患者停藥后予以對癥支持治療,預后良好,少數(shù)患者會進展為急性肝衰竭甚至死亡[3]。本研究數(shù)據(jù)提示近95%患者治療后好轉(zhuǎn),首診時TBil、DBil、INR、Alb可能是DILI患者預后不佳的實驗室指標。

    總體來說,中老年女性為DILI易感人群,中草藥是DILI的主要藥物,肝細胞型為DILI主要類型,多數(shù)患者預后良好。肝穿刺可能有助于混合型DILI的診斷。因此在臨床工作中,加強對患者宣教,盡量避免不需服用的藥品尤其是中草藥及保健品;如需服用相關藥物,定期監(jiān)測肝功能,盡早發(fā)現(xiàn)異常,及時停藥,是預防DILI的重要手段。

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