胸腔鏡肺段切除術(shù)治療早期肺癌研究進展

陶善明 徐美青,2 解明然,2

肺癌的發(fā)病率及病死率在所有惡性腫瘤中居首位[1]。由于肺癌出現(xiàn)癥狀時已多為中晚期，導(dǎo)致肺癌患者的5年生存率多年來僅約15%[2-3]。隨著低劑量計算機斷層掃描（low-dose computed tomography，LDCT）的發(fā)展和普及化，越來越多的早期肺癌被檢出。研究[3]表明LDCT的篩查可在一定程度上降低肺癌患者的病死率。肺癌的治療方法包括手術(shù)、放射治療、化學藥物治療、靶向治療和免疫治療等[4]。手術(shù)是可切除肺癌的主要治療方法，傳統(tǒng)的標準手術(shù)方式為肺葉切除加肺門縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)。隨著早期肺癌診斷率提高，外科手術(shù)方式已不再是一成不變的肺葉切除加縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，以肺段切除術(shù)為代表的亞肺葉切除獲得了臨床廣泛的關(guān)注和應(yīng)用。肺段手術(shù)的主要優(yōu)點在于保留更多的肺組織和并不差于肺葉切除的遠期生存和局部復(fù)發(fā)。越來越多的臨床研究[5-7]結(jié)果顯示，對于病灶最大徑＜2 cm的早期周圍型肺癌患者，行肺段切除術(shù)可獲得類似肺葉切除的遠期治療效果。

一、肺段切除術(shù)治療早期肺癌的適應(yīng)證

目前肺段切除術(shù)在肺癌患者中的應(yīng)用主要針對病灶＜2 cm的小結(jié)節(jié)和部分身體條件不佳接受妥協(xié)性手術(shù)的患者，而并非所有早期肺癌患者均適應(yīng)該術(shù)式。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦治療早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）實施意向性肺段切除術(shù)應(yīng)滿足CT檢查顯示腫瘤直徑≤2 cm，且符合以下條件之一：病理證實為原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）；高度懷疑為惡性腫瘤，磨玻璃樣成分（ground glass opacity，GGO）≥50%；影像學檢查腫瘤倍增時間≥400 d。妥協(xié)性肺段切除術(shù)應(yīng)滿足：①術(shù)前心肺功能差；②嚴重合并癥；③高齡等不能耐受肺葉切除術(shù)；④肺葉切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)。國內(nèi)的《中華醫(yī)學會肺癌臨床診療指南》指出意向性肺段切除術(shù)僅適用于以下情況（2B類推薦證據(jù)）：周圍型小結(jié)節(jié)直徑＜2 cm且滿足以下任一條件：GGO＞50%，原位腺癌或微浸潤腺癌；腫瘤倍增時間≥400 d。妥協(xié)性肺段切除術(shù)為患者全身功能差不能耐受肺葉手術(shù)。

二、肺段切除術(shù)相對于肺葉切除術(shù)治療早期肺癌的優(yōu)勢及難點

最大限度地切除腫瘤和最大限度地保留肺功能是肺癌手術(shù)的主要原則之一。與常規(guī)肺葉切除相比，肺段切除可以保留更多的健康肺組織，提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量。但對于腫瘤切除的范圍是否足夠，術(shù)后是否增加了局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移率一直存有爭議。Landreneau等[8]研究結(jié)果顯示在平均5.4年的隨訪中，肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)的局部復(fù)發(fā)率（5.5%vs5.1%）和遠處復(fù)發(fā)率（14.8%vs11.6%）均接近。研究[9-10]發(fā)現(xiàn)，對于年齡＞65歲、腫瘤≤2 cm的ⅠA期肺癌患者，接受肺段切除術(shù)和肺葉切除術(shù)的遠期生存率相似。以上研究均表明，與傳統(tǒng)肺葉切除術(shù)相比，肺段切除術(shù)能取得相似的腫瘤學效果和更優(yōu)的生活質(zhì)量，即在考慮了局部復(fù)發(fā)率和遠期生存率等條件上使用肺段切除術(shù)更適合部分早期肺癌患者。但以上研究均為回顧性分析，目前日本正在開展的一項前瞻性多中心隨機對照試驗JCOG0802/WJOG4607L，該研究在2009年8月10日至2014年10月21日共招募了1 106例患者，在肺葉切除術(shù)和肺段切除術(shù)中，并發(fā)癥（≥2級）發(fā)生率分別為26.2%和27.4%，如果后續(xù)結(jié)果確認肺功能優(yōu)越及整體生存率不劣，則肺段切除術(shù)可能會成為標準治療方法。

保留患者更多的肺組織，使患者肺功能能夠在術(shù)后盡快得以代償，進而提高患者術(shù)后生活質(zhì)量是肺段切除的主要優(yōu)勢。肺段切除術(shù)最大程度上保留了健康的肺功能，使患者的創(chuàng)傷更小，能夠加快患者的術(shù)后恢復(fù)。Harada等[11]測試了接受肺段切除術(shù)或肺葉切除術(shù)的患者肺功能，肺功能測試包括用力肺活量，1秒內(nèi)用力呼氣量以及術(shù)前、術(shù)后2個月和6個月測量的無氧閾值。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：在手術(shù)后2個月和6個月，切除的節(jié)段數(shù)與1秒內(nèi)用力呼氣量、用力肺活量之間呈顯著正相關(guān)；在肺段切除術(shù)組中，術(shù)后用力肺活量和1秒內(nèi)用力呼氣量的下降程度明顯較肺葉切除術(shù)組低，該研究認為即使在手術(shù)后6個月，肺實質(zhì)的去除程度也直接影響術(shù)后肺功能喪失的程度；與肺葉切除術(shù)相比，肺段切除術(shù)能更好地保留肺功能。Nomori等[12]在184例肺段切除術(shù)患者和208例肺葉切除術(shù)患者中配對選擇了103例患者。與肺葉切除術(shù)后相比，肺段切除術(shù)后全肺功能的保留顯著增強。肺段切除術(shù)保留了手術(shù)葉的部分功能，占術(shù)前功能的（48±21）%。肺段切除術(shù)后同側(cè)非手術(shù)肺葉的功能增強，但肺葉切除術(shù)后未增加，其原因可能是：由于腫瘤引起的手術(shù)肺葉功能下降，手術(shù)前的同側(cè)非手術(shù)肺葉可能已經(jīng)發(fā)生代償性肺生長，導(dǎo)致術(shù)后肺生長沒有空間；非手術(shù)葉的解剖偏移在肺葉切除術(shù)后通常比肺段切除術(shù)后更明顯。該研究中肺段切除術(shù)比肺葉切除術(shù)保留了更好的全肺功能，因為它不僅保留了肺葉，而且還增加了同側(cè)非手術(shù)肺葉的功能，術(shù)后對側(cè)肺功能的增加可能是代償性肺生長的結(jié)果。

胸腔鏡肺段切除在開展初期，由于解剖學認識不足、段血管支氣管變異和技術(shù)缺陷，導(dǎo)致該術(shù)式開展之初并發(fā)癥相對后期技術(shù)成熟后稍多，但隨著新技術(shù)的發(fā)展和學習曲線的完善，該術(shù)式也越來越規(guī)范和安全。肺段手術(shù)后并發(fā)癥主要包括咳血、漏氣、乳糜胸、出血、肺炎、膿胸、肺不張、胸腔積液、呼吸衰竭、心律失常等，因胸腔鏡下肺段切除術(shù)相對復(fù)雜、對術(shù)者要求較高，也可能增加患者術(shù)后肺不張、肺漏氣概率及復(fù)發(fā)率。Bédat等[13]回顧了2014年1月至2018年3月在瑞士洛桑和日內(nèi)瓦大學醫(yī)院接受電視胸腔鏡手術(shù)解剖肺切除術(shù)的所有患者的記錄，選取其中690例患者（肺段切除術(shù)組結(jié)節(jié)＜2 cm且無結(jié)節(jié)受累），發(fā)現(xiàn)其中240例行肺段切除術(shù)的患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的有80例（33.3%），450例行肺葉切除術(shù)的患者發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的有171例（38.0%），在調(diào)整了患者傾向于采用肺段切除術(shù)而不是肺葉切除術(shù)后，兩種術(shù)式并發(fā)癥的風險仍然相當，該研究還發(fā)現(xiàn)接受肺段切除術(shù)的患者住院時間和引流時間普遍小于接受肺葉切除術(shù)的患者。

在肺段切除術(shù)中，各基底段切除和聯(lián)合亞段切除是目前的難點之一，基底段的段門結(jié)構(gòu)往往深入肺實質(zhì)內(nèi)而且變異較多且基底段各段大小不一，位置個體差異性大，段間平面判斷困難。亞段切除術(shù)由于解剖更加精細，變異更多。因此，在一定程度上限制了肺段手術(shù)的開展，但目前開展的術(shù)前規(guī)劃技術(shù)有效解決了這一難點。

三、肺段切除術(shù)的新技術(shù)新進展

肺段切除術(shù)雖然早已存在，但以往由于適應(yīng)證選擇和早期小肺癌診斷率低，國內(nèi)絕大多數(shù)醫(yī)院在小結(jié)節(jié)高診斷率來臨之前，均未大規(guī)模開展。相對于肺葉解剖，肺段解剖結(jié)構(gòu)相對復(fù)雜，且變異較多。充分了解肺動脈、靜脈和支氣管的個體解剖變異對于手術(shù)安全及預(yù)后至關(guān)重要。在肺段手術(shù)廣泛開展的今天，如何做到精準切除，胸外科醫(yī)師需要面臨如下問題：①做到精準肺段小結(jié)構(gòu)的解剖；②在腔鏡下尋找不可觸及的肺部小結(jié)節(jié)；③更好地判斷肺段平面。由此產(chǎn)生了一系列的新技術(shù)：術(shù)前規(guī)劃、熒光腔鏡、小結(jié)節(jié)定位等。

術(shù)前規(guī)劃可以精確地識別肺段結(jié)構(gòu)，對手術(shù)進行量身定制并減少術(shù)中意外的發(fā)生。三維計算機斷層掃描（three-dimensional computed tomography，3D-CT）技術(shù)可以很好地重建血管、支氣管和腫瘤的三維圖像，明確靶肺葉支氣管和血管的分布和變化，現(xiàn)在被廣泛用于制訂術(shù)前計劃以減少術(shù)中損傷。其主要優(yōu)勢有：更加簡單地顯示出復(fù)雜的肺段結(jié)構(gòu)、快速明確結(jié)節(jié)的肺段分屬、指導(dǎo)手術(shù)的基本方案、規(guī)劃手術(shù)的主要路徑[14]。3D打印是近年來的一項新技術(shù)[15]。與在二維屏幕上顯示三維圖像的3D-CT相比，可以在操作者手中從任何角度看到三維打印模型，更加精準地判斷靶肺葉支氣管和血管的分布，具有3D打印模型的患者家屬能夠更好更快地理解手術(shù)意圖，接受手術(shù)方案。此外還有虛擬輔助肺映射（virtual-assisted lung mapping，VAL-MAP）等技術(shù)用來進行術(shù)前規(guī)劃。

目前臨床經(jīng)常使用“膨脹-萎陷法”進行段間平面的識別，該方法操作簡易、不依賴特殊設(shè)備、對技術(shù)要求不高，但對于肺氣腫較嚴重及高危患者其平面效果不佳、界限不清且需要更長的手術(shù)時間。熒光顯像技術(shù)采用吲哚菁綠作為染料，利用其在受到750～810 nm波段光激發(fā)后能夠發(fā)射約840 nm近紅外光的特點，采用特殊顯像設(shè)備進行熒光顯影。Mun等[16]的研究表明，吲哚菁綠熒光顯像在肺段切除術(shù)中段間平面的精確識別中更具有優(yōu)勢，能夠快速、準確地顯示肺段的段間平面。吲哚菁綠具有低毒性、良好耐受性和價格低廉的特點，熒光顯像技術(shù)是一種簡單、安全、有效的確定段間平面的新方法，在精準顯示的前提下減少了術(shù)中段間平面等待的時間。

對肺小結(jié)節(jié)定位的方法包括：術(shù)前CT引導(dǎo)下注射亞甲藍、磁導(dǎo)航氣管鏡下注射亞甲藍、CT引導(dǎo)下注射醫(yī)用膠、CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺帶鉤金屬絲等。CT引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺帶鉤金屬絲（hook-wire）定位是一種較為廣泛使用的方法，該技術(shù)也存在一些弊端，例如穿刺后出現(xiàn)出血、疼痛、氣胸、損傷正常肺組織甚至出現(xiàn)金屬絲脫落的情況[17]。亞甲藍定位技術(shù)的優(yōu)勢在于精準度高、并發(fā)癥發(fā)生率低、定位時間短、設(shè)備要求較低及價格低廉等，但其缺點是肺組織表面色素沉著會干擾術(shù)者對結(jié)節(jié)的判斷。同時，對于一些靠近肺中心的結(jié)節(jié)無法定位[18]。電磁導(dǎo)航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchosc，ENB）系統(tǒng)引導(dǎo)的肺小結(jié)節(jié)定位是在虛擬成像的基礎(chǔ)上，配備電磁探頭實時引導(dǎo)，通過插入支氣管鏡中的電磁探頭實時匹配實際圖像與虛擬圖像，準確地引導(dǎo)電磁探頭到達病變部位。ENB技術(shù)的優(yōu)勢顯而易見：并發(fā)癥發(fā)生率較低（氣胸、疼痛、出血），不需要患者在CT室和手術(shù)間中轉(zhuǎn)[19-20]。但由于設(shè)備昂貴，目前在我國臨床尚未常規(guī)開展。

四、肺段手術(shù)的質(zhì)量控制標準

肺段手術(shù)的質(zhì)量控制標準是用來保證手術(shù)的治療效果和病理診斷的準確性，其主要內(nèi)容包括：術(shù)前按照腫瘤的生物學特性和影像學分析精準地確定合適的手術(shù)人群，術(shù)中足夠的手術(shù)范圍和淋巴結(jié)采樣，同時根據(jù)病理情況和切緣情況決定手術(shù)是否升級。國際肺癌研究會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）給出的手術(shù)治療的質(zhì)量標準為：右側(cè)應(yīng)切檢2、4、7站，左側(cè)切檢5、6、7站，第1站淋巴結(jié)尚需要切檢10和11站，雙側(cè)均需要清掃食管旁淋巴結(jié)8站和下肺韌帶淋巴結(jié)9站，為了使病理分期更加精確，IASLC還建議術(shù)者送檢12～14組淋巴結(jié)。肺門淋巴結(jié)先行采樣送冰凍病理，確認無癌轉(zhuǎn)移后行肺段切除術(shù)。

《中華醫(yī)會肺癌臨床診療指南》指出淋巴結(jié)清掃標準為：①常規(guī)至少應(yīng)整塊清除或采樣3組縱隔淋巴結(jié)，對于淋巴結(jié)清掃或采樣個數(shù)，至少清掃或采樣縱隔和肺內(nèi)共12個淋巴結(jié)。②Ⅰ～Ⅲ期肺癌在術(shù)前規(guī)范縱隔分期未發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前提下可不進行淋巴結(jié)清掃，但術(shù)前僅行影像學分期的，仍推薦行淋巴結(jié)清掃。③術(shù)前影像學顯示純GGO為主（成分＞50%），且術(shù)中冰凍為不典型腺瘤樣增生、肺原位腺癌、微小浸潤性腺癌及貼壁生長為主的浸潤型腺癌，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率極低，可選擇性采樣1～3組縱隔淋巴結(jié)。需要保證切緣≥2 cm或切緣/腫瘤直徑≥1 cm。如果切緣不能達到要求，則應(yīng)該進行擴大的肺段切除或聯(lián)合肺段切除，必要時改為肺葉切除術(shù)。

五、結(jié)語

肺段切除術(shù)越來越廣泛地用于治療早期NSCLC，越來越多的研究表明，肺段切除術(shù)對有適應(yīng)證的早期肺癌患者安全可靠，在保證足夠的腫瘤學切除范圍的前提下，切除了更少的肺組織，提高了患者的術(shù)后生活質(zhì)量。胸外科醫(yī)師應(yīng)關(guān)注肺段切除術(shù)的適應(yīng)證和新技術(shù)，并尋求更高級別的臨床證據(jù)來驗證以上觀點，推廣規(guī)范化的肺段切除術(shù)，使更多患者獲益。