宮頸癌靶向治療和免疫治療研究進(jìn)展

范典 鄭博豪 周圣濤

世界范圍內(nèi)，2018年宮頸癌新發(fā)569 847 例，病死311 365例，發(fā)病率和病死率都位居女性惡性腫瘤第四位［1］。由于宮頸癌篩查和HPV 感染防控水平的差距，宮頸癌的死亡率具有明顯的地區(qū)差異。在低收入地區(qū)，如東非等地，宮頸癌死亡率可高達(dá)30.0/10萬人，而在高收入地區(qū)，如澳大利亞、新西蘭等，死亡率僅為1.7/10 萬人，差距可至17 倍［1］。在中國，宮頸癌每年發(fā)病率為16.56/10 萬人，死亡率高達(dá)5.04/10萬人，嚴(yán)重威脅著女性的身心健康以及生命安全［2］。

1983年，德國科學(xué)家Dürst［3］首次提出宮頸癌的發(fā)生可能與HPV 感染相關(guān)的假說，并在臨床上得到驗證，對于宮頸癌的病因?qū)W研究具有里程碑式的意義。隨著腫瘤細(xì)胞生物學(xué)和分子生物學(xué)研究的不斷發(fā)展，人們不斷分離并鑒定HPV 的基因型。迄今為止，人們已發(fā)現(xiàn)超過150 種HPV 亞型，其中具有致癌性的有12型，以16和18型最為常見［4］。HPV的致癌性與其病毒蛋白E6、E7密切相關(guān)，E6、E7不具有酶活性，其通過與宿主胞內(nèi)蛋白相互作用形成復(fù)合物從而調(diào)控細(xì)胞生物活動。據(jù)報道，E6 蛋白與細(xì)胞泛素連接酶E6AP 結(jié)合后發(fā)生構(gòu)象改變，可特異性結(jié)合p53，形成E6/E6AP/p53 復(fù)合體，從而使p53 發(fā)生泛素化并降解。類似地，E7蛋白也可與pRb結(jié)合，并使其失活。抑癌基因p53 和pRb 的失活，使細(xì)胞周期失控，凋亡受阻，引起細(xì)胞過度增殖從而發(fā)生癌變［5］。

由于宮頸癌篩查的普及和HPV 疫苗的推廣，宮頸癌很大程度上已成為一種可預(yù)防的疾病，然而目前其5年生存率仍只有60%左右［6］。對于早期無轉(zhuǎn)移的宮頸癌，手術(shù)及放化療是主要的治療手段，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的FIGO 分期為ⅠB～ⅡA 的患者，5年生存率可達(dá)88%～95%。但是對于轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性宮頸癌，傳統(tǒng)的治療方法并未取得滿意的療效［7］。隨著抗血管生成藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑等靶向治療和免疫治療藥物的使用，這部分患者的生存時間得到了顯著延長，但仍未達(dá)到最終治愈的效果，亟需更深入的分子層面研究揭示新的治療靶點(diǎn)以指導(dǎo)臨床個體化治療。本文將就宮頸癌的靶向治療、免疫治療以及二者的聯(lián)合治療進(jìn)行綜述。

1 靶向治療研究進(jìn)展

腫瘤生長依賴于一系列促癌信號通路的激活，靶向治療通過阻斷這些通路中關(guān)鍵的膜受體或重要胞內(nèi)蛋白如絡(luò)氨酸激酶等而發(fā)揮抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移或介導(dǎo)腫瘤凋亡的作用。近年來，腫瘤分子分型成為研究熱點(diǎn)，不僅加深了人們對于腫瘤發(fā)病機(jī)制的生物學(xué)理解，更為臨床治療提供了潛在的靶點(diǎn)，有望指導(dǎo)腫瘤的診斷及治療［8-11］。基于腫瘤分子特點(diǎn)的體液檢測具有高敏感性、中等特異性以及非侵入性的特點(diǎn)而受到廣泛關(guān)注，Zheng 等［12］通過對121 例宮頸癌患者及健康人群的血液樣本進(jìn)行外泌體miRNA 測序發(fā)現(xiàn)Let-7d-3p 和miR-30d-5p 在兩組人群中的表達(dá)具有顯著差異（P＜0.005），有望用于宮頸癌及其上皮內(nèi)瘤變的非侵入性篩查診斷生物標(biāo)志物。Gu等［13］通過薈萃分析發(fā)現(xiàn)血漿中的HPV cDNA可作為宮頸癌診斷的生物標(biāo)志物，敏感性和特異性分別可達(dá)0.27（95%CI：0.24～0.30）、0.94（95%CI：0.92～0.96）。癌癥基因圖譜（The Cancer Genome Atlas，TCGA）計劃對192 例原發(fā)宮頸癌患者進(jìn)行全外顯子測序，通過MutSig2CV 算法鑒定出14個顯著突變基因，除此前已發(fā)現(xiàn)的PIK3CA、EP300、FBXW7、PTEN、ARID1A、NFE2L2、HLA-B、KRAS 和MAPK1 等9 個基因外［31］，還新確定五個突變基因，即HLA-A、ERBB3、CASP8、TGFBR2 和SHKBP1。其中，E542K 和E545K為PIK3CA最高配的突變位點(diǎn)，其突變與胞嘧啶脫氨酶（APOBEC）的誘變相關(guān)。并且，樣本的總突變量與APOBEC的突變量密切相關(guān)，提示其在宮頸癌發(fā)生過程中的重要作用，可能存在潛在的診斷和治療價值。Mandal等［14］的一項研究根據(jù)HPV16基因與宿主基因組整合與否，將宮頸癌分為整合型和游離型。通過芯片和qPCR 定量分析，兩組mRNA 表達(dá)具有明顯差異，提示兩種宮頸癌可能在分子層面上屬于不同疾病，適用于不同的靶向治療。這些研究表明體細(xì)胞突變、癌基因表達(dá)以及HPV 基因的整合在宮頸癌發(fā)病中的重要作用，為靶向治療在宮頸癌中的應(yīng)用以及靶向人群的選擇提供了理論基礎(chǔ)（表1）。

1.1 VEGF抑制劑

腫瘤血管為腫瘤生長、增殖提供氧氣和養(yǎng)料，是腫瘤完成侵襲、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族，包括VEGF A-E，通過與細(xì)胞表面絡(luò)氨酸激酶受體VEGFR 1-3結(jié)合，調(diào)控下游信號分子，發(fā)揮促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、分化、遷移，增加血管通透性和內(nèi)皮細(xì)胞前體趨化性的作用，是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成最主要的分子［15］。因此，靶向VEGF的各種抑制劑被用于腫瘤治療的臨床研究，并已在多種腫瘤中取得良好療效［16-19］。在宮頸癌中，HPV E6和E7可通過使TSP-1、HIF1α表達(dá)上調(diào)以及p21-Rb通路失調(diào)使VEGF的表達(dá)量增加［20］。且VEGF的表達(dá)量與患者預(yù)后密切相關(guān)，其在晚期患者中處于高表達(dá)狀態(tài)，并往往預(yù)示著較短的生存期［21-22］。這提示VEGF通路與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能成為宮頸癌治療的潛在分子靶點(diǎn)。

1.1.1 貝伐單抗 貝伐單抗（bevacizumab）是一組重組人源化的VEGF單抗，為首個被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的可廣泛用于多種腫瘤的抗血管生成藥物。GOG240 是一項由美國國家腫瘤研究所婦科腫瘤組（Gynecologic Oncology Group，GOG）發(fā)起的隨機(jī)、對照、非盲Ⅲ期臨床試驗，試驗將納入的452例轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者隨機(jī)分入四個治療組，分別接受順鉑+紫杉醇+貝伐珠單抗、順鉑+紫杉醇、拓?fù)涮婵?紫杉醇+貝伐珠單抗、拓?fù)涮婵?紫杉醇的治療。在此前第二次中期分析（隨訪時間20個月，死亡病例271例）時，研究者發(fā)現(xiàn)與單獨(dú)化療相比，化療聯(lián)合貝伐單抗可顯著提升患者中位生存期OS（17.0個月vs.13.3個月；HR=0.71；98%CI：0.54～0.95；P=0，04），無進(jìn)展生存期FPS（8.2 個月vs. 5.9 個月；HR=0.67；95%CI：0.54～0.82），反應(yīng)率RR（48%vs. 36%；相對反應(yīng)率=1.35；95%CI：1.08～1.68；P=0.08）［23］。此后不久，英國癌癥基金便批準(zhǔn)貝伐單抗用于復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性宮頸癌的治療。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（The National Comprehensive Cancer Network，NCCN）也將順鉑+紫杉醇+貝伐單抗以及拓?fù)涮婵?紫杉醇+貝伐單抗的三聯(lián)療法列為復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性宮頸癌的一線療法［24］。2014年5月，試驗預(yù)期的348 例死亡事件發(fā)生，根據(jù)最終的分析報告，相較于二聯(lián)化療，加入貝伐單抗的三聯(lián)療法可延長患者生存期（16.8 個月vs.13.3個月；HR=0.77；95%CI：0.62～0.95；P=0.007），進(jìn)一步驗證了貝伐單抗在復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移宮頸癌中的治療效果［25］。

表1 宮頸癌靶向治療臨床試驗

1.1.2 VEGFR-TKI VEGFR-TKI 是一類通過靶向抑制受體絡(luò)氨酸激酶活性從而特異性阻斷VEGF 信號通路發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)的小分子抑制劑，目前已有多項臨床研究證實(shí)其在宮頸癌中的治療效果。

西地尼布（cediranib）是一種VEGFR1-3 和干細(xì)胞因子（stem cell factor，c-KIT）的強(qiáng)效絡(luò)氨酸激酶抑制劑，在一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的二期臨床試驗中，西地尼布聯(lián)合卡鉑和紫杉醇被用于治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌。與安慰劑對照組（n=35）相比，西地尼布治療組（n=35）患者擁有更長的PFS［8.1 個月（80%CI：7.4～8.8）vs.6.7 個月（80%CI：6.2～7.2），HR=0.58，80%CI：0.40～0.85，P=0.032］。西地尼布治療組的總緩解率達(dá)到34%，為目前已報道治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌藥物療效之最。不過，隨之而來的3級及以上治療相關(guān)不良事件發(fā)生率也在增加，包括腹瀉［5（16%）vs.1（3%）］、乏力［4（13%）vs.2（6%）］、白細(xì)胞減少癥［5（16%）vs.3（9%）］、中性粒細(xì)胞減少癥［10（31%）vs.4（11%）］等［26］。因此，西地尼布的臨床應(yīng)用應(yīng)充分考量并平衡患者的獲益和風(fēng)險。

帕唑帕尼（pazopanib）是一種靶向VEGFR、血小板源生長因子受體（PDGFR）以及c-KIT 的絡(luò)氨酸激酶抑制劑。在一項2期臨床試驗中，單用帕唑帕尼或聯(lián)合拉帕替尼被用于治療ⅣB期、持續(xù)或復(fù)發(fā)宮頸癌患者。與拉帕替尼組相比，帕唑帕尼治療效果更佳，可顯著改善患者PFS（HR=0.66，90%CI：0.48～0.91，P=0.013）及OS（50.7 周vs. 39.1 周，HR=0.67，90%CI：0.46～0.99，P=0.045）。最常見的藥物不良反應(yīng)均為腹瀉，且兩組患者腹瀉發(fā)生率無明顯差異（11%帕唑帕尼vs.13%拉帕替尼）。該試驗證明了帕唑帕尼對于改善晚期、復(fù)發(fā)性宮頸癌患者生存期的出色療效、良好耐受性以及廣闊的臨床應(yīng)用前景［27］。

舒尼替尼（sunitinib）是一種口服的多靶點(diǎn)小分子抑制劑，可靶向作用于VEGFR1-3，PDGFR-α、β，c-KIT 以及FLT3R 的絡(luò)氨酸激酶從而抑制腫瘤血管生成。在一項2期臨床試驗中，19例被納入的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者分別接受每日50 mg 舒尼替尼或安慰劑對照，結(jié)果表明16名患者（84%）病情穩(wěn)定，而無1 例達(dá)到臨床緩解，且4 例患者（26.3%）發(fā)生瘺管形成，可見舒尼替尼對晚期宮頸癌治療效果欠佳且不良反應(yīng)較大［28］。

1.2 表皮生長因子受體家族（EGFR）抑制劑

EGFR 家族包括EGFR/HER1、HER2、HER3 以及HER4，EGFR通路的異常激活在宮頸癌的發(fā)生、發(fā)展中占據(jù)重要地位。研究發(fā)現(xiàn)，EGFR在宮頸癌中的表達(dá)率高達(dá)87.5%～100%，且其高表達(dá)與腫瘤不良預(yù)后和低治療反應(yīng)率密切相關(guān)，因此靶向抑制EGFR有望成為治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的新策略［29-30］。Zammataro等［32］對54例宮頸癌冷凍切片以及15例原發(fā)宮頸癌細(xì)胞系進(jìn)行全外顯子測序，發(fā)現(xiàn)了22 個體細(xì)胞錯義突變，包括PIK3CA，ERBB2等，并且突變與APOBEC密切相關(guān)，這與TCGA的研究結(jié)果相吻合。由于樣本中ERBB2突變率達(dá)5.8%，研究者在ERBB2突變細(xì)胞系/小鼠和野生型細(xì)胞系/小鼠中驗證HER2抑制劑阿法替尼和諾拉替尼的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與對照組相比ERBB2 突變細(xì)胞系IC50顯著降低（P＜0.000 1），且在小鼠模型中，HER2抑制劑對ERBB2突變組有更好的療效。此外，作者發(fā)現(xiàn)HER2 抑制劑聯(lián)合PIK3CA 抑制劑庫潘尼西治療與單藥治療相比對PIK3CA 突變細(xì)胞系和小鼠有更持久的抑瘤作用［32］。研究提示ERBB2 和PIK3CA 突變宮頸癌患者可能從ERBB2/PIK3CA/AKT/mTOR 靶向藥物獲益，有助于指導(dǎo)臨床用藥。

目前針對EGFR 的靶向抑制劑主要包括：1）EGFR的單克隆抗體，如西妥昔單抗（cetuximab）、曲妥珠單抗（trastuzumab）等；2）EGFR的絡(luò)氨酸酶抑制劑，如吉非替尼（gefitinib）、埃羅替尼（erlotinib）等。在一項2 期臨床試驗中，研究者發(fā)現(xiàn)與單純放化療相比，放化療聯(lián)用西妥昔單抗并未改善宮頸癌患者的無疾病生存期（disease free survival，DFS）。PI3K通路突變患者無1 例達(dá)到完全緩解，而無PI3K 突變患者完全緩解率可達(dá)27%，提示PI3K 突變可能與EGFR 抑制劑耐藥相關(guān)［33］。類似地，MITO CERV-2 trial 也發(fā)現(xiàn)西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑與紫杉醇與單純卡鉑加紫杉醇方案相比并未展現(xiàn)出更好療效，且患者對西妥昔單抗的耐藥可能與PI3KCA 突變相關(guān)［34］。此外，Hyman等［35］發(fā)現(xiàn)HER 激酶抑制劑對HER2 和HER3 突變的宮頸癌有一定療效，由于患者招募仍在進(jìn)行，最終結(jié)果還未獲得。盡管目前EGFR 抑制劑尚未取得令人滿意的臨床療效，不過未來通過基于PI3K 以及HER突變對宮頸癌進(jìn)行進(jìn)一步分子分型，從而針對性地選擇藥物敏感人群可能成為EGFR 抑制劑臨床應(yīng)用的新方向。

1.3 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）抑制劑

PI3K為宮頸癌的突變基因，PI3K/Akt/mTOR信號通路的激活與EGFR 的表達(dá)密切相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生、侵襲以及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用［36］。TCGA根據(jù)拷貝數(shù)變異、DNA 甲基化、mRNA、mi-RNA 測序結(jié)果，將宮頸癌分為高角蛋白亞型、低角蛋白亞型和腺癌亞型三個分子亞型。PIK3CA、ADH7 和SPRR3 在高角蛋白組的表達(dá)量顯著高于低角蛋白組，提示高角蛋白組可能從PI3K通路抑制劑治療中獲益。根據(jù)反向蛋白陣列分析數(shù)據(jù)和EMT mRNA 表達(dá)量，該研究將樣本分為三個亞型，EMT 亞型、PI3K-AKT 亞型以及激素亞型。其中EMT亞型主要在低角蛋白組富集，而PI3K-AKT亞型和激素亞型則主要在高角蛋白組和腺癌組富集，并且此分類與患者5年生存率相關(guān)，EMT 亞型預(yù)后最差，提示mTOR 信號通路可能成為宮頸癌治療的潛在靶點(diǎn)［31］。

西羅莫司（temsirolimus）可通過抑制MTORC1 而靶向作用于mTOR信號通路，并已在多種腫瘤中驗證了其安全性及有效性［37-38］。一項旨在探究西羅莫司對晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌療效的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，在納入研究的38 例患者中，1 例患者（3.0%）在接受西羅莫司四個療程治療后達(dá)到部分緩解，19 例（57.6%）病情穩(wěn)定，中位無進(jìn)展生存期為3.52 個月（95%CI：1.81～4.70）。所有患者在治療過程中均只發(fā)生1～2 級不良事件，無3 級及以上治療相關(guān)不良事件的出現(xiàn)［39］。西羅莫司單藥治療在晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌中展現(xiàn)了良好的療效，并且有望與EGFR聯(lián)合用藥發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤效應(yīng)［33-34］。

1.4 HIPPO通路

HIPPO 通路在進(jìn)化上高度保守，在器官大小調(diào)控、腫瘤發(fā)生和組織再生等方面發(fā)揮重要作用。其上游核心激酶包括FAT1/2/3/4、Nf2、Mst1/2、Sav1、LATS1/2和MOB1a/b等被證實(shí)具有抑瘤作用，其下游的主要效應(yīng)分子YAP1/TAZ 則為促癌基因［40］。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸癌細(xì)胞中YAP1的表達(dá)量與患者病理學(xué)完全緩解率呈負(fù)相關(guān)，而YAP1 在TIL 中的高表達(dá)則提示良好預(yù)后，說明HIPPO 通路在宮頸癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，可能成為宮頸癌治療的靶點(diǎn)［41］。He 等［42］發(fā)現(xiàn)小鼠宮頸上皮細(xì)胞中高表達(dá)的YPA1 可能誘導(dǎo)侵襲性宮頸癌的發(fā)生，并且HPV16 E6/E7可與YAP1 產(chǎn)生協(xié)同促瘤效果。此前研究還顯示TGF-α和AREG 可以通過EGFR 抑制HIPPO 信號通路從而誘導(dǎo)宮頸癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，提示靶向EGFR和HIPPO信號通路的聯(lián)合治療可能會成為新的宮頸癌預(yù)防和治療策略［42-43］，有待通過進(jìn)一步臨床試驗進(jìn)行驗證。

2 免疫治療研究進(jìn)展

免疫系統(tǒng)在HPV誘導(dǎo)的癌變過程中發(fā)揮重要作用，腫瘤免疫微環(huán)境與HPV 宿主細(xì)胞間的相互作用決定著宮頸癌的發(fā)展進(jìn)程［44］。腫瘤與免疫系統(tǒng)的相互關(guān)系可分為三個不同階段。在清除階段（elimination phase），新生的腫瘤具有較強(qiáng)的免疫原性，可被宿主的固有及獲得性免疫系統(tǒng)所識別而被清除。少部分存活的腫瘤細(xì)胞自身抗原性減弱，逃避了免疫系統(tǒng)的清除功能而進(jìn)入第二階段-平衡階段，此階段腫瘤細(xì)胞仍受到免疫系統(tǒng)的清除壓力而無法過度生長。當(dāng)腫瘤基因突變累及到一定程度時，此種平衡被打破，即進(jìn)入逃逸階段，產(chǎn)生一系列惡性表型［45］。所以腫瘤免疫治療的關(guān)鍵即在于重塑持久而有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，具體包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、治療性疫苗、腫瘤浸潤T 細(xì)胞治療等，這三種療法在對宮頸癌的治療上有著不同的作用機(jī)制以及優(yōu)劣勢（表2）。

表2 宮頸癌免疫治療臨床試驗

2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)是免疫系統(tǒng)中發(fā)揮抑制作用的分子，常見的檢查點(diǎn)包括PD-1、CTLA-4等，正常情況下這些檢查點(diǎn)通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，維持自身免疫耐受，防止發(fā)生自身免疫反應(yīng)。然而，在腫瘤發(fā)生過程中，它們則成為腫瘤免疫逃逸的“幫兇”［46］。免疫檢查點(diǎn)抑制劑可通過靶向PD-1或CTLA-4，恢復(fù)效應(yīng)T細(xì)胞功能，并已在多種腫瘤中表現(xiàn)出抗腫瘤活性［47-48］。PD-1在宮頸癌腫瘤浸潤T細(xì)胞中表達(dá)量顯著增高，提示其可能成為宮頸癌治療的潛在靶點(diǎn)［49］。言方榮研究團(tuán)隊最新研究根據(jù)HPV 蛋白E6/E7 表達(dá)量，將138 份CSCC 樣本分為HPV16-H（高表達(dá)組）和HPV16-L（低表達(dá)組），差異分析表明兩組的免疫基因表達(dá)量具有顯著差異，進(jìn)而又根據(jù)免疫標(biāo)志基因表達(dá)量將樣本分為HPV16-IMM和HPV16-KRT兩組。與HPV16-KRT組相比，HPV16-IMM組患者具有更好的預(yù)后（P=0.017，HR=0.32，95%CI：0.14～0.73）和更佳的PD-1抑制劑治療效果（P=0.008）。通過分子分型，該研究將HPV16 E6/E7的表達(dá)量與臨床預(yù)后聯(lián)系起來，并為免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床應(yīng)用提供了分子層面的指導(dǎo)［14］。

2.1.1 PD-1抑制劑 派姆單抗（pembrolizumab）是一種具有高度特異性的完全人源化的單克隆抗體，可阻斷PD-1 與其配體PD-L1 和PD-L2 的結(jié)合［50］。KEYNOTE-158 是一項研究帕姆單抗在多種腫瘤中抗瘤活性及安全性的2 期臨床試驗，根據(jù)其中期報告，在接受派姆單抗治療的98例宮頸癌患者中，12例病情得到緩解，其中3例達(dá)到完全緩解，9例為部分緩解，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達(dá)12.2%（95%CI：6.5%～20.4%）。值得注意的是，所有緩解病例腫瘤均呈PD-L1 陽性，且PD-L1 陽性患者擁有更高的ORR。65.3%的患者在治療過程中發(fā)生了不良反應(yīng)，最常見的包括甲狀腺功能減退癥（10.2%）、食欲減退（9.2%）和乏力（9.2%）。在此研究的基礎(chǔ)上，美國FDA 已批準(zhǔn)帕姆單抗用于PD-L1 陽性的宮頸癌治療。納武單抗（nivolumab）是一種人源化的IgG4 單抗，靶向作用于PD-1 受體，阻斷其與PD-L1 和PD-L2 的相互作用［51］。CheckMate-358 納入了19 例復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者，接受每2 周240mg 納武單抗的治療，患者客觀反應(yīng)率達(dá)26.3%（95%CI：9.1%～51.2%），中位OS為21.9個月，治療相關(guān)不良事件為12 例（63.2%）［52］。納武單抗在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌中取得了良好的療效，進(jìn)一步說明免疫檢查點(diǎn)抑制劑在這部分高?；颊咧委煼桨钢械闹匾匚?。

2.1.2 CTLA-4 抑制劑 伊匹單抗（ipilimumab）是一種靶向CTLA-4的人源化單抗，在一項Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中，伊匹單抗被用于治療42 例轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)性宮頸癌患者。在治療過程中，伊匹單抗表現(xiàn)出較低的不良反應(yīng)，三級以上不良反應(yīng)包括腹瀉和腸炎，中位無進(jìn)展生存期為2.5 個月（95%CI：2.3～3.2）。GOG 9929是一項1期臨床試驗，34例FIGO分期在ⅠB2/ⅡA或ⅡB/ⅢB/ⅣA的淋巴結(jié)陽性宮頸癌患者在完成放化療后接受4個周期的伊匹單抗治療，結(jié)果顯示多數(shù)不良反應(yīng)僅為1～2 級，3 級及以上不良反應(yīng)僅16%，包括脂肪酶增加，中性粒細(xì)胞減少以及皮疹，患者1年無疾病生存率達(dá)74%［6］。

2.2 治療性疫苗

治療性疫苗（therapeutic vaccine）通過將多種形式的腫瘤抗原，如腫瘤細(xì)胞、腫瘤相關(guān)多肽或表達(dá)腫瘤特異性抗體的基因?qū)牖颊唧w內(nèi)，從而激活細(xì)胞毒性T細(xì)胞達(dá)到特異性殺傷腫瘤細(xì)胞的效果［53］。治療性疫苗具有高免疫原性的特點(diǎn)，可引發(fā)強(qiáng)烈而持久的體液免疫及細(xì)胞免疫，不過也存在部分亟待解決的問題，如治療存在潛在的危險性，尤其對于免疫缺陷的患者更是如此，并且在使用相同載體反復(fù)治療后機(jī)體所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)將變?nèi)酰?4］。在宮頸癌中，受HPV感染的宿主細(xì)胞可持續(xù)性表達(dá)病毒蛋白E6、E7，可能成為宮頸癌治療性疫苗的理想抗原。而在眾多治療性疫苗中，活載體疫苗由于其高免疫原性而備受關(guān)注。產(chǎn)單核細(xì)胞李斯特菌（Listeria monocytogenes，Lm）是一種革蘭陰性菌，其可逃脫溶酶體的裂解作用，并在抗原呈遞細(xì)胞內(nèi)增殖，引發(fā)強(qiáng)烈的固有和獲得性免疫反應(yīng)［55］。ADXS11-001是一種Lm的減毒活疫苗，可分泌HPV-16 E7抗原與Lm溶血素O（LLO）的非溶血片段結(jié)合。在Ⅰ期臨床試驗NCT02853604中，15例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者被納入研究。在接受疫苗治療后，所有患者都出現(xiàn)了流感癥狀，6例發(fā)生了嚴(yán)重（3級）不良事件，但無4級不良事件的發(fā)生。在試驗結(jié)束后，有2例患者死亡，5例病情進(jìn)展，7例病情穩(wěn)定，1例患者達(dá)到部分緩解，該實(shí)驗首次證明了減毒活性Lm在晚期宮頸癌患者中的安全性［56］。

2.3 過繼性T細(xì)胞治療

過繼性T細(xì)胞治療（adoptive T-cell therapy，ACT）是指將自體或異體腫瘤特異性T細(xì)胞在體外經(jīng)過擴(kuò)增后回輸至患者體內(nèi)殺傷腫瘤的療法，其主要包括腫瘤浸潤T細(xì)胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）、T細(xì)胞受體修飾的T細(xì)胞（T-cell receptor therapy，TCR-T）以及嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T cell，CART）。與外周細(xì)胞相比，腫瘤浸潤T細(xì)胞中具有較高比例的腫瘤特異性T細(xì)胞，在體外經(jīng)白介素-2刺激后可大量擴(kuò)增并表現(xiàn)較強(qiáng)殺瘤效應(yīng)，經(jīng)此法所得的腫瘤特異性T細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)多于由治療性疫苗所得的T細(xì)胞數(shù)量［6，57］，因此在過繼性細(xì)胞療法中受到廣泛關(guān)注。NCT03108495是一項評估TIL在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的安全性和有效性的2期臨床試驗。9例患者在接受HPV-TILs治療后，有2例達(dá)到了完全緩解，1例達(dá)到部分緩解，且TIL的治療效果與T細(xì)胞的HPV反應(yīng)性直接相關(guān)［58］。治療相關(guān)不良反應(yīng)主要是由清除淋巴細(xì)胞化療引起的血液學(xué)相關(guān)毒副反應(yīng)，如貧血、淋巴細(xì)胞減少癥等。該試驗展現(xiàn)了過繼性T細(xì)胞治療在晚期宮頸癌中的可靠療效和安全性，值得更加深入的研究。

3 小結(jié)與展望

盡管抗血管生成藥物，尤其是貝伐單抗的臨床應(yīng)用極大地改善了晚期復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的預(yù)后，獲得性耐藥的發(fā)生卻限制了其長期療效。獲得性耐藥的產(chǎn)生可能由于腫瘤自身分子靶點(diǎn)發(fā)生改變，也可能由腫瘤細(xì)胞所誘導(dǎo)的腫瘤微環(huán)境變化所導(dǎo)致［59-61］，如何解除抗血管生成藥物的獲得性耐藥，恢復(fù)其抗腫瘤活性成為目前的研究熱點(diǎn)。最新研究發(fā)現(xiàn)VEGF除了促血管生成活性外，還可抑制免疫反應(yīng)。腫瘤來源的VEGF可抑制造血干細(xì)胞向樹突狀細(xì)胞以及進(jìn)一步向抗原提呈細(xì)胞的分化，從而抑制抗原提呈細(xì)胞對T細(xì)胞的激活，并介導(dǎo)免疫逃逸。此外，VEGF還可下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞表面的黏附因子從而減少T細(xì)胞的遷徙、浸潤。并且有研究顯示VEGF可激活內(nèi)皮細(xì)胞表面的FAS配體，介導(dǎo)效應(yīng)T細(xì)胞的凋亡，并且產(chǎn)生具有免疫抑制作用的髓系來源的抑制細(xì)胞［62-63］。這些研究結(jié)果表明VEGF與腫瘤免疫密切相關(guān)，有望通過免疫治療提高抗血管生成藥物的療效。一項劑量遞增的I期臨床試驗使用PD-1抑制劑度伐魯單抗（durvalumab）聯(lián)合VEGF抑制劑西地尼布治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性婦科腫瘤，在12例患者中，有6例達(dá)到部分緩解，3例病情穩(wěn)定，緩解率和疾病控制率分別達(dá)50%和75%。3級及以上不良反應(yīng)包括高血壓和乏力［64］。目前，一項針對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心Ⅲ期臨床試驗正處于患者招募階段，試驗計劃將患者分為兩組，對照組接受順鉑+紫杉醇+貝伐單抗的一線治療方案，實(shí)驗組接受順鉑+紫杉醇+貝伐單抗+PD-1抑制劑阿特珠單抗的治療方案，旨在研究聯(lián)用PD-1抑制劑是否可進(jìn)一步提升一線治療方案療效，試驗結(jié)果有望在2023年正式發(fā)表［65］。

盡管靶向治療和免疫治療，尤其是抗血管生成治療、PI3K 通路抑制劑和免疫檢查點(diǎn)治療在宮頸癌治療具有廣闊前景，目前針對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性宮頸癌的系統(tǒng)治療方案仍不完善?；诜肿臃中偷膶m頸癌靶向治療和免疫治療有助于揭示新的治療靶點(diǎn)，促進(jìn)個體化治療的發(fā)展，并可提升對晚期宮頸癌患者的診斷和治療效果，改善患者生活質(zhì)量，值得更加深入的研究。