相位角在小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后預(yù)測中的應(yīng)用*

紀(jì)偉 劉相良 蘆晉 鄭開文 楊海梅 馬責(zé)竣 崔久嵬 李薇

《全球惡性腫瘤統(tǒng)計數(shù)據(jù)：2018》報告肺癌已經(jīng)成為全球新發(fā)惡性腫瘤中發(fā)病率（11.6%）和死亡率（18.6%）最高的腫瘤［1］。肺癌中小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占15%～17%，5年生存率僅為2%～8%［2］。SCLC可選擇的治療方案有限，且尚無有效的預(yù)后預(yù)測指標(biāo)。除腫瘤生物學(xué)行為、腫瘤分期及抗腫瘤治療方案外，腫瘤患者的營養(yǎng)、炎癥和免疫狀態(tài)也與預(yù)后密切相關(guān)。通過生物電阻抗分析（bioelectrical impedance analysis，BIA）技術(shù)計算出的相位角（phase angle，PhA）通過細(xì)胞膜完整性、連續(xù)性和細(xì)胞內(nèi)外液的導(dǎo)電性質(zhì)的改變描述細(xì)胞的健康水平，進(jìn)而體現(xiàn)組織器官的功能改變，是營養(yǎng)、炎癥和免疫狀態(tài)的綜合體現(xiàn)。Gupta等［3］最早于2004年檢測了58例Ⅳ期胰腺癌患者，發(fā)現(xiàn)PhA＜5.08度的患者中位生存時間為6.3個月，而PhA＞5.08度的患者中位生存時間為10.2個月，由此開始對相位角與腫瘤預(yù)后的相關(guān)研究。PhA具有客觀、便捷、可量化的優(yōu)點，受性別、年齡、種族和疾病狀態(tài)等諸多因素影響，所以應(yīng)用不同人種或不同疾病患者的PhA數(shù)據(jù)評價受試者的細(xì)胞健康水平是不合理的［4-5］。國內(nèi)關(guān)于PhA的研究起步較晚，目前PhA與SCLC患者預(yù)后分析尚無報告。

1 材料與方法

1.1 研究對象

本研究獲吉林大學(xué)第一醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)（2017-362）。采用回顧性分析方法選取2015年1月至2017年7月間吉林大學(xué)第一醫(yī)院初診SCLC患者148例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病理檢查確診為SCLC；2）無伴隨疾??；3）確診后15日內(nèi)開始“依托泊苷+鉑類”方案規(guī)律抗腫瘤治療；4）在開始規(guī)律抗腫瘤治療前的5日內(nèi)進(jìn)行營養(yǎng)評估；5）營養(yǎng)評估前的3個月內(nèi)未接受任何形式的抗腫瘤治療及營養(yǎng)支持治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并其他類型腫瘤；2）確診后30天內(nèi)死亡；3）自行終止抗腫瘤治療或未按規(guī)律行療效評價。

1.2 方法

記錄患者性別、年齡、身高、體質(zhì)量、腫瘤分期。采用Inbody（Biospace Co?）進(jìn)行檢測。檢測前患者空腹并排空大小便，避免體力活動，輸入身高數(shù)據(jù)后開始檢測并記錄PhA。開始抗腫瘤治療后，按照每（42±7）天1次的頻率進(jìn)行療效評價，直至患者發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡，記錄確診日期至疾病進(jìn)展或患者死亡日期間的時間間隔為無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。采用Shapiro-Wilk法檢驗?zāi)行院团越MPhA的分布是否滿足正態(tài)性假定，采用兩獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗比較男性和女性PhA的差異。以性別分層后，根據(jù)PhA 第2 三分位界值將PhA 分為低值組和高值組。將患者年齡分為＜60 歲和≥60 歲，采用χ2檢驗比較2組患者性別、年齡和腫瘤分期；2組患者BMI以x±s表示，組間比較采用t檢驗；應(yīng)用Kaplan-Meier 生存分析及Log-rank檢驗比較生存關(guān)系；采用Cox比例風(fēng)險模型進(jìn)行多因素分析，應(yīng)用Forward：Wald方法篩選變量，取α引入=0.05、α剔除=0.10。以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征

納入患者148例，其中男性患者98例（66.22%）、女性患者50例（33.78%）。男性和女性患者PhA的分布均符合正態(tài)性假定（P男=0.655，P女=0.454）。男性患者PhA 為（5.56±0.71）度，女性患者PhA 為（4.69±0.91）度，有顯著性差異（P＜0.001）。男性患者PhA第2 三分位界值6.0 度，女性患者PhA 第2 三分位界值5.1度。根據(jù)PhA第2三分位界值進(jìn)行分組，PhA低值組（男性PhA＜6.0 度，女性PhA＜5.1 度）和高值組（男性PhA≥6.0 度，女性PhA≥5.1 度）患者基線BMI 有統(tǒng)計學(xué)差異（t=-2.619，P=0.011），兩組患者性別、年齡、腫瘤分期無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表1）。

表1 根據(jù)PhA分組的患者臨床特征 n（%）

2.2 預(yù)后因素分析

賦值：性別：女=0，男=1；年齡：＜60歲=0，≥60歲=1；分期：局限期=0，廣泛期=1，將BMI和PhA數(shù)值直接帶入模型。單因素Cox回歸分析顯示：BMI、PhA是SCLC患者PFS的危險因素（HR=0.922，P=0.021；HR=0.646，P=0.003，表2）。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的變量納入多因素Cox回歸分析中，結(jié)果顯示，僅PhA是SCLC患者預(yù)后的獨立危險因素，PhA較高的患者PFS更長（HR=0.646，95%CI：0.486～0.860，P=0.003，表3）。

表2 預(yù)后因素的單因素Cox回歸分析

表3 預(yù)后因素的多因素Cox回歸分析

2.3 生存分析

Kaplan-Meier生存分析顯示，PhA低值組患者中位PFS為7.77個月，PhA高值組患者中位PFS為10.50個月，應(yīng)用Log-rank進(jìn)行生存期對比分析，χ2=4.593，P=0.032，兩組患者PFS比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，圖1）。

圖1 PhA低值組與高值組生存曲線分析

3 討論

SCLC 因治療方案有限且療效不佳被稱為“頑固性腫瘤”，以鉑類為基礎(chǔ)的一線化療方案客觀反應(yīng)率（objectiveresponserate，ORR）為70%～80%，但腫瘤進(jìn)展很快，中位OS僅8～12個月［2，6-7］。近年來免疫治療的研究不斷深入，nivolumab已被FDA批準(zhǔn)用于SCLC復(fù)發(fā)的標(biāo)準(zhǔn)治療?；贗MPower133研究，atezoliumab聯(lián)合化療寫入中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南廣泛期SCLC一線治療方案［8-10］。免疫治療將SCLC 患者的OS 延長了2 個月、PFS 延長了0.9 個月，但需要選擇人群、探索合適的治療策略和時機(jī)［9］。此外，免疫治療在國內(nèi)可及性較差，化療仍是國內(nèi)SCLC患者治療的基石。

SCLC 患者的預(yù)后不僅與治療方案有關(guān)，目前已報告的預(yù)后預(yù)測因素還包括年齡、性別、分期、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、體力狀態(tài)評分和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平，但不同研究報告的上述因素在預(yù)后預(yù)測中的表現(xiàn)并不一致［11-12］。Bremnes等［11］通過對多中心440 例SCLC 患者5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，在眾多可將SCLC 劃歸為廣泛期的因素中，僅轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、肝轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移為預(yù)后的影響因素。Hong等［12］對國內(nèi)999例SCLC患者的預(yù)后研究則發(fā)現(xiàn)腫瘤分期僅影響患者的總生存期（overall survival，OS），但對PFS 無預(yù)測作用，這與Rawson 等［13］的發(fā)現(xiàn)是一致的。本文對納入148例患者行單因素Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤分期未表現(xiàn)出與PFS 的相關(guān)性。通過回顧患者臨床數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，本文納入的廣泛期的患者多為寡轉(zhuǎn)移，并以對側(cè)縱膈和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶居多，僅7例患者出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移和（或）肝轉(zhuǎn)移。提示更細(xì)致的劃分SCLC 患者的臨床分期，探索更多有效的預(yù)后預(yù)測因素很有必要。

腫瘤相關(guān)的炎癥、免疫、營養(yǎng)狀態(tài)彼此影響，共同下調(diào)整個機(jī)體的健康水平，導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生［14-15］。PhA的計算公式為：反正切（容抗/阻抗×180°/π），其代表人體細(xì)胞健康水平的理論依據(jù)為［16］：人體的“導(dǎo)電部分”從細(xì)胞水平上包括細(xì)胞內(nèi)液（intracellular water，ICW）、細(xì)胞外液（extracellular water，ECW）和其余導(dǎo)電成分，對電流產(chǎn)生阻抗；而細(xì)胞膜內(nèi)外因具有電壓差可視為電容，對電流產(chǎn)生容抗。由于容抗的存在，電流通過人體時在細(xì)胞膜上產(chǎn)生與電壓不同步的相移。因此，PhA與細(xì)胞膜的數(shù)量、完整性、連續(xù)性和ECW、ICW的分布密切相關(guān)［17］，是炎癥、免疫和營養(yǎng)等諸多因素影響細(xì)胞健康程度和功能的綜合體現(xiàn)。Gonzalez等［18］通過分析1 442例健康受試者PhA發(fā)現(xiàn)，在炎癥等消耗狀態(tài)下，當(dāng)骨骼肌減少尚未發(fā)生時，ECW的變化所致的PhA降低就可以測得。提示PhA可反映早期的細(xì)胞功能不良，可成為炎癥、腫瘤等疾病發(fā)生發(fā)展和預(yù)后預(yù)測的理論依據(jù)。

Barbosa-Silva等［19］對1 967例健康受試者的研究報告中提出男性和女性PhA存在差異。Gonzalez等［18］研究報告男性和女性人群中PhA與ECW：ICW值負(fù)相關(guān)（男性r=-0.39，女性r=-0.20），但與男性相比，女性ECW：ICW值更高，從理論基礎(chǔ)上解釋了男性和女性PhA存在差異的原因。本研究納入的148例受試者PhA進(jìn)行分析時發(fā)現(xiàn)，男性患者PhA為（5.56±0.71）度，女性患者PhA為（4.69±0.91）度，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究發(fā)現(xiàn)相符。本文也是國內(nèi)首個提出在應(yīng)用PhA進(jìn)行預(yù)后預(yù)測時應(yīng)按照性別進(jìn)行分層的研究。

目前，PhA 已經(jīng)被用于腫瘤、肝硬化、血液透析、手術(shù)等預(yù)后研究［20］，且發(fā)現(xiàn)PhA 降低提示預(yù)后不良，但由于種族、疾病和臨界值劃分方法等諸多因素的不同，各項研究的臨界值有很大差異［21］。查閱國內(nèi)外已發(fā)表文章中采用的確定PhA臨界值的方法包括：第5百分位數(shù)法［22］、中位數(shù)法［23］、ROC曲線法［24］、標(biāo)準(zhǔn)化PhA 法［25］和文獻(xiàn)法，但僅見于單一的研究報告，尚無公認(rèn)有效的劃定臨界值的方法［21］。參照2019年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）中報告的臨界值劃定方法［26］，本文采用PhA的第2三分位，確定男性PhA=6.0度和女性PhA=5.1 度為臨界值，且分析發(fā)現(xiàn)，PhA 高值組患者相比于低值組患者PFS延長2.73個月，PhA可以作為SCLC患者預(yù)后的獨立危險因素。

PhA具有客觀、可量化、測量便捷、無輻射暴露且價格低廉等諸多優(yōu)點，其在預(yù)后預(yù)測中的良好表現(xiàn)為SCLC 患者的預(yù)后評價提供了新的可能。關(guān)注男性和女性PhA 的差異和應(yīng)用第2 三分位劃定臨界值的方法也為PhA 與腫瘤患者的預(yù)后的相關(guān)研究提供參考方法。本研究仍存在下述局限：1）納入患者數(shù)目有限，研究結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚；2）盡管本研究采用的第2三分位法確定的臨界值在SCLC患者預(yù)后預(yù)測上表現(xiàn)出較好的預(yù)測價值，但仍需要在更大樣本和更多癌種的研究中檢驗該方法的有效性。