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    維格列汀降低2型糖尿病患者低血糖風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)展

    2020-12-17 19:45:27任曉妹
    藥品評價(jià) 2020年23期
    關(guān)鍵詞:高血糖素維格格列

    任曉妹

    東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院老年科,南京 210009

    維格列汀等DPP-4抑制劑的良好耐受性和安全性已經(jīng)得到了很大程度的證實(shí),包括在體質(zhì)較弱的患者中,也極少發(fā)生胃腸道不良反應(yīng),特別是其并發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更低[1-5]。以下將簡述糖尿病醫(yī)源性低血糖的危害以及維格列汀降低患者并發(fā)低血糖風(fēng)險(xiǎn)的臨床證據(jù)與藥理機(jī)制。

    1 糖尿病醫(yī)源性低血糖的危害

    Cryer[6]的綜述性研究指出,血糖控制是糖尿病患者的一個(gè)值得追求的目標(biāo),但它受到醫(yī)源性低血糖的限制。而醫(yī)源性低血糖可導(dǎo)致大多數(shù)1型糖尿病(Type 1 Diabetes Mellitus,T1DM)患者和許多晚期2型糖尿?。═ype 2Diabetes Mellitus,T2DM)患者反復(fù)發(fā)病,有時(shí)甚至是致命的;同時(shí),醫(yī)源性低血糖損害患者生理和行為防御能力,導(dǎo)致患者對低血糖的反應(yīng)能力降低,從而導(dǎo)致反復(fù)低血糖的惡性循環(huán)。那些不易引起低血糖的降糖藥物(如二甲雙胍等),在T2DM患者的長期治療過程中較難維持正常的血糖水平。而促胰島素分泌藥物(如磺脲類或瑞尼類藥物),會(huì)導(dǎo)致T2DM患者出現(xiàn)低血糖事件。在T2DM和 T1DM的整個(gè)過程中,隨著時(shí)間的推移,胰島素治療會(huì)導(dǎo)致低血糖的頻率逐漸增加。

    1.1 低血糖與腦損傷Cryer[7]的另一項(xiàng)關(guān)于低血糖與腦損傷的研究指出,醫(yī)源性低血糖會(huì)導(dǎo)致反復(fù)的生理和心理疾病,甚至造成一些死亡案例,而低血糖會(huì)導(dǎo)致大腦能量缺乏,如果不加以檢查,就會(huì)導(dǎo)致腦功能衰竭,而這種功能衰竭通常會(huì)在血糖濃度升高后得到糾正。低血糖誘發(fā)的不良反應(yīng)包括從精神上的不愉悅到癲癇乃至昏迷。低血糖會(huì)影響患者的判斷力、行為特征和體力活動(dòng)的能力,但永久性的神經(jīng)損傷是很罕見的。

    1.2 低血糖與死亡Jacobson等[8]對1 144例T1DM患者進(jìn)行了流行病學(xué)研究,發(fā)現(xiàn)40%的隊(duì)列報(bào)告中至少有一次低血糖昏迷或癲癇發(fā)作,而糖尿病患者死于低血糖的比例達(dá)6%,但嚴(yán)重低血糖的發(fā)病頻率與任何認(rèn)知障礙無關(guān)。Feltbower等[9]對1978年至2004年期間被診斷為T1DM的英國患者進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)被診斷為T1DM的30歲以下的患者中,死亡率高出正常對照組4.7倍,近一半的死亡是由于糖尿病的急性或慢性并發(fā)癥,其中,低血糖誘發(fā)的死亡病例占比7%。Skrivarhaug等[10]調(diào)查了一組以人口為基礎(chǔ)的兒童T1DM患者的長期總死亡率和特定原因死亡率,患者總計(jì)1 906名,均為1973年至1982年期間被診斷為T1DM的15歲以下患兒。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與普通人群相比,兒童T1DM仍然有更高的死亡率,尤其是心血管疾病,而低血糖誘發(fā)的死亡病例占比10%。Gerich[11]的研究指出,對于T2DM患者而言,高達(dá)10%的磺酰脲類藥物引起的嚴(yán)重低血糖可能是致命的。

    2 維格列汀與格列美脲的低血糖風(fēng)險(xiǎn)比較

    格列美脲可改善T2DM患者的胰島素分泌缺陷,具有與其他降糖藥物相當(dāng)?shù)慕笛亲饔茫?2-14]。格列美脲還可以降低T2MD患者并發(fā)低血糖的風(fēng)險(xiǎn)[15]。那么,維格列汀與格列美脲的療效比對情況如何呢?Matthews等[16]進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、主動(dòng)對照試驗(yàn),目的是比較分析維格列汀和格列美脲分別聯(lián)合二甲雙胍治療T2MD的有效性與安全性,試驗(yàn)共納入3 118名T2DM患者,隨后被隨機(jī)分為兩組:其中維格列汀組共計(jì)1 562例,該組患者在二甲雙胍基礎(chǔ)上每日兩次服用50 mg維格列?。桓窳忻离褰M共計(jì)1 556例,該組患者在二甲雙胍基礎(chǔ)上服用格列美脲,最高至每日6 mg。從相似的基線值(HbA1c=7.3%)開始,經(jīng)過為期2年的治療,維格列汀組HbA1c調(diào)整后的平均值變化與格列美脲組相似:分別為-0.1%(0.0%)和-0.1%(0.0%),達(dá)到了主要的治療終點(diǎn)。維格列汀組和格列美脲組的HbA1c <7%的達(dá)標(biāo)比例是相似的,分別為36.9%和38.3%,而維格他汀組中達(dá)到此治療指標(biāo)且無低血糖事件的患者比例更高(36.0%vs28.8%,P=0.004)。在初始響應(yīng)(Initial Response,IR)平均保持時(shí)間方面,與格列美脲治療的309(244)d相比,維格列汀組為270(223)d(P<0.001)。維格列汀對體重有更良好的影響[與基線值相比降低0.3(0.1)kg;組間差異 -1.5kg;P<0.001]。服用維格列汀后發(fā)生低血糖事件的患者相對格列美脲組更少(2.3%vs18.2%),維格列汀組總共有59例患者經(jīng)歷低血糖事件,而格列美脲組則有838例低血糖事件,二者的低血糖發(fā)生率相差14倍。值得注意的是,維格列汀組無因低血糖事件而導(dǎo)致停止服藥的案例,而格列美脲組則因低血糖事件出現(xiàn)了停藥案例。亞組分析顯示,這種臨床獲益在年齡≥65歲的患者中繼續(xù)保持有效。在老年患者亞群中,維格列汀組有18起低血糖事件,而格列美脲組則高達(dá)202例。維格列汀組和格列美脲組老年患者出現(xiàn)至少一次低血糖事件的比例,分別為2.1%和17.5%(P<0.001)。與格列美脲組相比,低血糖最相關(guān)癥狀的發(fā)生率在維格列汀組要少得多。維格列汀組沒有出現(xiàn)迷失方向、眩暈、平衡障礙、發(fā)育不良(不穩(wěn)定)、暈車、暈厥等不良反應(yīng),而格列美脲組的三類不良反應(yīng)分別出現(xiàn)了34次、45次和25次。維格列汀組治療后出現(xiàn)3例視力改變病例,而格列美脲組治療后則出現(xiàn)了71例。

    總體而言,與格列美脲治療2年后相比,維格列汀的療效與格列美脲相似,同時(shí),可顯著降低低血糖風(fēng)險(xiǎn),且無明顯的體重增加。

    3 維格列汀較少發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)的藥理機(jī)制

    胰高血糖素樣肽-1(Glucagon Like Peptide-1,GLP-1)是胰島α 細(xì)胞等合成的胰高血糖素原裂解產(chǎn)物。GLP-1是正常葡萄糖耐量所必需的,它通過結(jié)合胰島β 細(xì)胞上的特定GLP-1受體而發(fā)揮作用[17]。Azuma等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)雙盲、隨機(jī)、交叉的研究以探討維格列汀對胰島功能和葡萄糖利用的作用機(jī)制,研究發(fā)現(xiàn)維格列汀使餐后GLP-1和葡萄糖依賴性胰島素樣多肽(Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide,GIP)分別增加3倍和2倍,空腹血糖和餐后血糖分別降低1.3 ± 0.3 mmol/L和1.6 ± 0.3 mmol/L(P均<0.01),胰島素分泌葡萄糖反應(yīng)性提高50%(P<0.01)。維格列汀降低餐后胰高血糖素16%(P<0.01),這與餐后降低內(nèi)源性葡萄糖的濃度相關(guān),表明改善α 細(xì)胞功能障礙是重要的因素之一。

    G?ke等[19]在一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、平行小組研究的基礎(chǔ)上展開了為期52周的延伸試驗(yàn),研究服用104周以上維格列汀和二甲雙胍對T2DM患者的療效和耐受性。研究共納入305名患者,隨機(jī)分為兩組:147名患者服用維格列?。?00 mg,1次/d),158名患者服用二甲雙胍(2 000 mg,1次/d)。82.2%的接受維他格列汀的患者和87.3%的二甲雙胍患者出現(xiàn)一次或多個(gè)不良事件(P<0.001),但僅有一例接受維格列汀治療的患者在劇烈運(yùn)動(dòng)后發(fā)生了一次低血糖事件(0.3%),而維格列汀較少發(fā)生低血糖事件的作用機(jī)制可能與GLP-1誘導(dǎo)α 細(xì)胞敏感性的改善有關(guān)。

    Bensellam等[20]也指出,維格列汀使血糖降至正常范圍而不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)的作用,在很大程度上是由于α 細(xì)胞對葡萄糖的敏感性提高所致。維格列汀對α 細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)不僅表現(xiàn)在抑制餐后胰高血糖素釋放方面,還表現(xiàn)為在低血糖時(shí)增加胰高血糖素的釋放,從而使其在降糖同時(shí)還具有低血糖的保護(hù)作用。在α 細(xì)胞中,如果葡萄糖水平偏高,GLP-1會(huì)減弱胰高血糖素水平,如果葡萄糖水平偏低,GIP會(huì)增加胰高血糖素水平。

    4 總結(jié)與展望

    維格列汀是高選擇性底物樣DPP-4酶抑制劑,在增加內(nèi)源性GLP-1水平的同時(shí),改善胰島α 和β細(xì)胞功能,呈葡萄糖濃度依賴性促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高血糖素分泌,所以維格列汀可使血糖降至正常范圍而不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),更為安全有效地降低高血糖。與格列美脲相比,維格列汀可有效靶向胰高血糖素,并產(chǎn)生較為溫和促進(jìn)胰島素分泌作用,這可以解釋為什么維格列汀治療誘發(fā)低血糖的概率比格列美脲低得多,同時(shí)對降低HbA1c具有相同的作用。

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