他汀類藥物與開(kāi)角型青光眼相關(guān)性的研究進(jìn)展

鄭邇遐

北京市西城區(qū)平安醫(yī)院內(nèi)科，北京 100035

有研究者估算，在40 至80 歲的人群中，全球青光眼患病率為3.5%。截至2013 年，全世界患有青光眼的人數(shù)（40～80 歲）估計(jì)為6 430 萬(wàn)人，2020年增至7 600萬(wàn)人，2040年預(yù)計(jì)增至1.118億人。該研究基于來(lái)自50 項(xiàng)研究的全球性醫(yī)療數(shù)據(jù)，其中，在總計(jì)140 496 例樣本中有3 770 例原發(fā)性開(kāi)角型青光眼（Primary Open Angle Glaucoma,POAG）病例，總計(jì)112 398 例樣本中有786 例原發(fā)性閉角型青光眼（Primary Angle Closure Glaucoma,PACG）病例［1］。青光眼已被確定為視覺(jué)功能喪失的危險(xiǎn)因素之一［2］。在亞洲，日本研究者統(tǒng)計(jì)，視覺(jué)功能受損的5 個(gè)主要原因中，青光眼位居首位，占比24.3%，其次為糖尿病視網(wǎng)膜病變（20.6%）、變性近視（12.2%）、年齡相關(guān)性黃斑變性（10.9%）和白內(nèi)障（7.2%）［3］。

1 他汀類藥物作用通路

1.1 他汀類藥物與血清膽固醇水平的關(guān)聯(lián)性他汀類藥物被廣泛用作降低膽固醇的基礎(chǔ)藥物，以降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。2018 年《血膽固醇管理指南：美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)臨床實(shí)踐指南工作組的報(bào)告》指出，在患有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋtherosclerotic Cardiovascular Disease,ASCVD）的患者中，通過(guò)高強(qiáng)度他汀類藥物治療或最大耐受劑量他汀類藥物治療可降低低密度脂蛋白膽固醇（Low-density Lipoprotein Cholesterol,LDL-C）水平。而他汀類藥物治療后LDL-C 水平降低得越顯著，隨后降低的ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)越顯著。使用最大耐受劑量他汀類藥物治療可使LDL-C 水平降低≥50%［4］。

1.2 他汀類藥物心血管保護(hù)作用的其他潛在機(jī)制他汀類藥物用于預(yù)防冠心病和中風(fēng)已有超過(guò)30 年歷史之久。其主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制肝膽固醇生物合成而降低血清膽固醇水平，進(jìn)而上調(diào)肝低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein,LDL）受體，最終達(dá)到提高LDL-C 清除率的藥理作用。他汀類藥物發(fā)揮心血管保護(hù)作用與LDL-C 水平降低無(wú)必然關(guān)聯(lián)，其作用機(jī)制具有獨(dú)立性，這種現(xiàn)象被稱為多效性作用（Pleiotropic Effects）。由于他汀類藥物會(huì)抑制膽固醇生物合成途徑中類異戊二烯中間體的產(chǎn)生，小GTP 結(jié)合蛋白的翻譯后異戊二烯化（例如Rho 和Rac，以及它們的下游效應(yīng)子）也被抑制。在細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物研究中，這些作用改變了內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性、促炎癥細(xì)胞因子和活性氧的產(chǎn)生、血小板的反應(yīng)性、以及心肌肥厚和纖維化的進(jìn)程［5］。

2 他汀類藥物降低青光眼風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性研究

2.1 青光眼與他汀類藥物存在相關(guān)性的證據(jù)Joshua D Stein 等［6］研究者報(bào)道，在其研究中分析的524 109例美國(guó)國(guó)家管理的護(hù)理網(wǎng)絡(luò)中注冊(cè)的高脂血癥患者中，316 182 例（60%）患者接受了≥1 種的他汀類藥物門診處方。服用他汀類藥物的患者每增加一個(gè)月的治療周期，其患OAG 的危險(xiǎn)性下降0.3%（調(diào)整后的HR為 0.997；95%CI0.994～0.999）；持續(xù)服用他汀類藥物2 年的高脂血癥患者與未接受他汀類藥物治療的患者相比，其OAG 風(fēng)險(xiǎn)降低8%（調(diào)整后的HR為0.922；95%CI0.870～0.976）；從疑似OAG 階段進(jìn)展到確診OAG 階段的風(fēng)險(xiǎn)降低了9%（調(diào) 整 后 的HR為0.907；95%CI0.846～0.973）；OAG 需要治療的危險(xiǎn)降低0.4%（調(diào)整后的HR為0.996；95%CI0.993～0.998）；OAG 手術(shù)的需要在服用或不服用他汀類藥物的患者中無(wú)明顯差異（調(diào)整后的HR為1.002；95%CI0.994～1.01）。

Gerald McGwin Jr 等［7］研究者報(bào)道，在對(duì)美國(guó)阿拉巴馬州退伍軍人事務(wù)醫(yī)療中心的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物的時(shí)間越長(zhǎng)，罹患OAG的風(fēng)險(xiǎn)越低（P=0.04），其研究對(duì)象主要為服用他汀類藥物24 個(gè)月或更長(zhǎng)時(shí)間的患者（OR0.60；95%CI0.39～0.92）。按病種劃分時(shí)發(fā)現(xiàn)，在心血管疾?。∣R0.63；95%CI0.42～0.97）、脂代謝紊亂（OR0.63；95%CI0.41～0.99）和無(wú)腦血管疾病（OR0.76；95%CI0.58～0.99）等疾病中，他汀類藥物對(duì)OAG 有保護(hù)作用。

此外，Nidhi Talwar 等［8］研究者報(bào)告，在符合納入研究資格的25 420 名患者中，連續(xù)服用他汀類藥物兩年的患者與非使用者相比，青光眼風(fēng)險(xiǎn)降低21%（調(diào)整后的HR為0.79；95%CI0.66～0.96；P=0.02）。該組患者平均年齡為（66.1±5.8）歲，19 232 例（84.1%）為白人，1 252 例（5.5%）為黑人，1 558 例（6.8%）為拉丁裔。

在亞洲人群的研究方面，Nobuhiro Ooba 等［9］研究者報(bào)道，其研究期確定了117 036 名服用他汀類藥物的患者，59 535 名患者作為新的他汀類藥物使用者參加了這項(xiàng)研究。其中，49 671 例（83%）無(wú)青光眼患者是首次使用他汀類藥物的患者，該研究也獲得了他汀類藥物與OAG 發(fā)病率相關(guān)的證據(jù)。

2.2 青光眼與他汀類藥物不存在相關(guān)性的研究其他研究報(bào)告了關(guān)于他汀類藥物與OAG 發(fā)病率之間關(guān)系的不同結(jié)果。比如，Hsin-Yi Chen 等［10］研究者報(bào)道了中國(guó)臺(tái)灣省一項(xiàng)病例對(duì)照研究，他們發(fā)現(xiàn)雖然大劑量他汀類藥物增加OAG 的發(fā)病率［調(diào)整后的優(yōu)勢(shì)比（OR）為1.24；95%CI1.03～1.49］，但他汀類藥物常規(guī)治療與OAG 沒(méi)有顯著的相關(guān)性（調(diào)整OR為1.02；95%CI0.90～1.15）。

再如，Henrietta Ho 等［11］研究者報(bào)道，他們?cè)谛录悠卵奂擦餍胁W(xué)研究的專題項(xiàng)目中，對(duì)3 個(gè)種族/族裔群體（2 680 名中國(guó)人、2 757 名馬來(lái)人和2 626 印度人）的總計(jì)10 033 名參與者進(jìn)行了研究分析，該研究也沒(méi)有獲得他汀類藥物與OAG 發(fā)病率顯著相關(guān)的證據(jù)。但研究者發(fā)現(xiàn)他汀類藥物與高眼壓（0.21 mm Hg；95%CI0.02～0.04 mm Hg）有關(guān)，后者是青光眼唯一可改變的危險(xiǎn)因素。

2.3 高效他汀和低效他汀對(duì)青光眼的保護(hù)作用比對(duì)分析Nobuhiro Ooba 等［9］研究者在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，高效能他汀組（阿托伐他汀和羅舒伐他?。┖偷托r(jià)他汀組（氟伐他汀、普伐他汀、匹他伐他汀和辛伐他汀）發(fā)生OAG 的風(fēng)險(xiǎn)相似。另外，不同他汀類藥物之間的青光眼HR 調(diào)整值也相似。不管他汀類藥物的效能如何，不同的他汀類藥物對(duì)OAG 風(fēng)險(xiǎn)的影響沒(méi)有差異，因?yàn)橹饕芯拷Y(jié)果和敏感性分析（考慮親水性或親脂性）均保持一致結(jié)果。

Nidhi Talwar 等［8］。研究者此前的研究結(jié)果也是一致的。在他們的研究中，單一他汀類藥物（洛伐他汀、西利伐他汀、羅舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀和辛伐他?。?duì)OAG 的保護(hù)作用與阿托伐他汀無(wú)明顯差異（P＞0.05）：洛伐他?。℉R1.09；95%CI0.71～1.68；P=0.69），塞利伐他?。℉R0.61；95%CI0.09～4.41；P=0.63），羅舒伐他?。℉R0.83；95%CI0.48～1.44；P=0.51），氟伐他?。℉R0.89；95%CI0.39～2.02）；P=0.78；普伐他?。℉R1.29；95%CI0.93～1.79；P=0.13）；辛伐他?。℉R1.03；95%CI0.83～1.29；P=0.78）

2.4 不同劑量他汀類藥物對(duì)于青光眼發(fā)病率的影響Nidhi Talwar 等［8］研究還發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物的最高劑量（80 mg）與低劑量（40 mg）相比無(wú)明顯的附加保護(hù)作用（HR1.03；95%CI0.59～1.80；P=0.91）。因此，給予參與者相對(duì)較高劑量（80 mg）的他汀類藥物似乎是不必要的。

Henrietta Ho 等［9］研究也發(fā)現(xiàn)，與低效他汀組的OAG 風(fēng)險(xiǎn)相比，高效能他汀組OAG 風(fēng)險(xiǎn)并無(wú)顯著差異（HR=1.08；95%CI0.93～1.24）。在不同療效的敏感性分析中，高效能他汀類藥物對(duì)OAG的治療效果與低效能他汀類藥物相比無(wú)顯著性差異（P＞0.05）。

2.5 基線LDL 水平與他汀類藥物對(duì)于青光眼發(fā)病率影響無(wú)相關(guān)Nidhi Talwar 等研究者還發(fā)現(xiàn)，處于最低基線LDL 分值的參與者其OAG 風(fēng)險(xiǎn)與任何其他LDL 分值的參與者沒(méi)有顯著差別（P＞0.05）。研究者認(rèn)為，在考慮到他汀類藥物和其他降膽固醇藥物的使用后，OAG 風(fēng)險(xiǎn)在處于較高水平的最低基線LDL 分值之間沒(méi)有顯著差異。這表明他汀類藥物對(duì)OAG 風(fēng)險(xiǎn)的潛在有益影響較少與降低血脂水平相關(guān)，而應(yīng)與他汀類藥物的其他藥理機(jī)制相關(guān)，如通過(guò)影響Rho 激酶活性或神經(jīng)保護(hù)而增強(qiáng)其對(duì)OAG的保護(hù)作用。

3 展望

上述研究均存在一定的局限性。比如，Nobuhiro Ooba 報(bào)道的理賠數(shù)據(jù)庫(kù)中的OAG 診斷結(jié)果并沒(méi)有得到充分的驗(yàn)證。青光眼可能存在多種不同的其他類型，如剝脫性青光眼、繼發(fā)性青光眼和某些高眼壓疾病。再如，雖然高或低劑量可能混淆了高或低效力他汀類藥物的定義，但研究者無(wú)法研究他汀類藥物與OAG 之間的劑量-反應(yīng)關(guān)系。HsinYi Chen 等研究者報(bào)道的中國(guó)臺(tái)灣省理賠資料庫(kù)中，與不使用他汀類藥物相比，高劑量的他汀類藥物（≥120 DDD/y）可使OAG 的風(fēng)險(xiǎn)增加1.26 倍［10］。如果大劑量的他汀類藥物影響青光眼的發(fā)病率，那么他汀類藥物的高效價(jià)也可能有類似的作用。然而，無(wú)論是Nobuhiro Ooba 等人的研究還是HsinYi Chen等人的研究，都沒(méi)有顯示出這種情況對(duì)OAG 風(fēng)險(xiǎn)的影響。另外，很多研究不包括75 歲或75 歲以上老年人，后者他汀類藥物對(duì)青光眼的作用可能有所不同［6,8］。最后，還可能存在一些檢測(cè)偏差，因?yàn)镺AG 是一種隱伏的疾病，而那些接受他汀類藥物治療的患者比對(duì)照組更有可能被診斷為OAG。未來(lái)的研究或可在上述方面逐漸完善。