去勢抵抗性前列腺癌藥物治療的研究進展

張燁綜述 劉修恒審校

前列腺癌(prostate cancer，PCa)在歐美地區(qū)等發(fā)達國家中是最常見的惡性腫瘤之一[1]。隨著我國人口老齡化和人均壽命的延長，前列腺癌的發(fā)病率、病死率呈明顯升高趨勢，令人更為擔憂的是，與歐美國家相比，我國前列腺癌發(fā)病率的增長速度更為迅速[2]。由于前列腺癌早期可無明顯不適或有與良性前列腺疾病相似的癥狀，一般不會引起重視，當出現(xiàn)明顯臨床癥狀時, 可能已伴有腫瘤的局部浸潤或遠處轉(zhuǎn)移，因此，總體治療效果不能令人滿意。

目前我國大部分的前列腺癌患者在初診時已經(jīng)處于中晚期，手術(shù)效果不理想或失去了手術(shù)根治的機會，內(nèi)分泌治療是其主要治療方法[3]，雖然內(nèi)分泌治療可以延緩前列腺癌的進展，但是經(jīng)過中位時間14～30個月后，幾乎所有初始對內(nèi)分泌治療敏感的患者最終都將發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌(CRPC)[4]。對于去勢抵抗性前列腺癌，目前尚無有效的治療手段，是臨床上棘手的難題。因此，迫切需要對去勢抵抗性前列腺癌的診斷以及治療藥物進行深入研究，文章對近年來CRPC藥物治療的進展進行綜述。

1 CRPC的概念及其發(fā)生機制

目前我國初始階段雄激素剝奪療法(ADT)治療使用的藥物包括黃體生成素釋放激素激動劑(如亮丙瑞林或戈舍瑞林)和雄激素受體(androgen receptor, AR)拮抗劑(如比卡魯胺)，這是臨床上最常使用的藥物。 然而在一段時間的良好收益后，患者逐漸對傳統(tǒng)ADT治療藥物失去敏感，表現(xiàn)為前列腺特異抗原(PSA)失去控制及腫瘤發(fā)生局部進展或轉(zhuǎn)移。根據(jù)EAU指南定義[5]，當血清睪酮達到去勢水平時, 出現(xiàn)PSA進展或影像學(xué)進展即可診斷為CRPC。CRPC根據(jù)是否發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移性CRPC(metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC)和非轉(zhuǎn)移性CRPC(non-metastatic castration-resistant prostate cancer,nmCRPC)。CRPC對傳統(tǒng)內(nèi)分泌治療失敏感的機制主要有3種：AR驅(qū)動機制、AR旁路機制、AR獨立機制。

在一些接受內(nèi)分泌治療的CRPC患者中，AR信號傳導(dǎo)在支持PCa細胞存活方面仍然發(fā)揮積極作用，其可通過以下3種方式上調(diào)：增加雄激素生物合成、AR擴增及過表達、AR突變[6]。雖然內(nèi)分泌治療能夠有效抑制血液中雄激素水平，但不能完全阻斷所有血清雄激素前體物質(zhì)，因此腫瘤細胞可以相適應(yīng)地增強合成下游類固醇前體關(guān)鍵酶的能力，同時一系列編碼和參與雄激素生物合成酶的基因被上調(diào)[7]。大約80%的CRPC患者表現(xiàn)出高水平的AR表達，這是由于AR基因擴增引起的，AR的上調(diào)可以增加AR對低雄激素水平的反應(yīng)。接受內(nèi)分泌治療會導(dǎo)致AR突變，在接受內(nèi)分泌的CRPC患者中12%～48%存在AR突變[8]。

糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)已被確定為CRPC患者繞過AR阻滯的關(guān)鍵機制。由于GR在多個基因靶標中具有AR的共同響應(yīng)元件，其能夠在AR受阻的條件下驅(qū)動相關(guān)基因的表達。Arora等[9]發(fā)現(xiàn)，在使用8周的內(nèi)分泌治療后，30%的患者腫瘤中GR表達上調(diào)，而治療前僅為10%，而且更高水平的GR蛋白與更差的預(yù)后相關(guān)。

神經(jīng)內(nèi)分泌PCa(neuroendocrine prostate cancer，NEPC)被越來越多的人認為是CRPC的一個解釋途徑，PCa細胞通過減少對AR途徑的依賴性并獲得神經(jīng)內(nèi)分泌分化的方式來對抗ADT造成的低雄激素環(huán)境。相關(guān)研究中表明[10]，在新診斷的PCa中，NEPC的百分比達到2%。

2 CRPC藥物治療

2.1 新內(nèi)分泌治療藥物 盡管CRPC對內(nèi)分泌治療表現(xiàn)抵抗，但是繼續(xù)采用內(nèi)分泌治療確保雄激素處于去勢水平仍是其治療原則。因此去勢效果更強的藥物逐漸研究出來并投入臨床使用，目前使用最多的2類分為雄激素合成抑制劑和AR受體拮抗劑。醋酸阿比特龍是一種不可逆的17,20-裂解酶(cytochrome P450，family 17，CYP17)抑制劑，由于CYP17是雄激素合成的關(guān)鍵酶，因此該藥可直接抑制睪丸、腎上腺和腫瘤內(nèi)的雄激素生物合成。相關(guān)試驗的結(jié)果顯示，與使用傳統(tǒng)ADT藥物相比，在傳統(tǒng)藥物中加入阿比特龍和潑尼松龍可使3年總生存期(overall survival，OS)顯著改善37%，并顯著提高CRPC的3年生存率[11]。醋酸阿比特龍已經(jīng)在我國得到初步的臨床應(yīng)用，效果得到初步認可，還需進一步的臨床研究認證。另一種有效的雄激素合成抑制劑TAK-700，是一種非甾體可逆的選擇性CYP17抑制劑，具有更強的抑制效果。該藥目前處于臨床試驗階段，在CRPC患者中表現(xiàn)出抗腫瘤活性，但未達到改善OS的主要目的[12]。在接下來的試驗中，可聯(lián)合其他類型的藥物一起評價其治療效果。

AR受體拮抗劑是內(nèi)分泌治療的基礎(chǔ)。恩雜魯胺是第二代非甾體抗雄激素藥物， 2012年被批準用于mCRPC的第二代AR拮抗劑。相關(guān)的研究中，在mCRPC且PSA水平迅速升高的患者中使用恩雜魯胺治療后，與安慰劑相比，該藥顯示出良好的治療效果[13]。它能顯著降低轉(zhuǎn)移及死亡風險，且不良事件與恩雜魯胺的既定安全性一致。在我國針對CRPC患者，該藥已經(jīng)推廣應(yīng)用，效果可觀。阿帕魯胺是一種合成的聯(lián)芳基硫代乙內(nèi)酰脲化合物[14]，2018年美國食品和藥物管理局(FDA)批準用于PCa。阿帕魯胺與恩雜魯胺具有相同的配體結(jié)合位點，但其與AR的親和力卻是恩雜魯胺7～10倍乃至更高[15]。目前在小鼠模型中顯示具有比恩雜魯胺更大的抗腫瘤活性，可選擇性結(jié)合AR的配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域并阻斷AR核轉(zhuǎn)位及與雄激素反應(yīng)元件結(jié)合，并可拮抗AR過表達的CRPC細胞系中AR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)[14]。在378例事件發(fā)生后的回顧性研究分析中[16]，阿帕魯胺組中位無轉(zhuǎn)移生存期為40.5個月，而安慰劑組為16.2個月，使用阿帕魯胺的無轉(zhuǎn)移生存期和癥狀進展時間明顯長于安慰劑。但是該藥尚未在中國上市，在中國的應(yīng)用仍需要一段時間。Darolutamide是一種新型非甾體抗雄藥物，目前處于Ⅲ期試驗階段，用于治療nmCRPC和轉(zhuǎn)移性激素敏感性PCa, 該藥物用于nmCRPC的上市申請已獲得快速通道審評資格。Fizazi等[17]將1 509例患者隨機分組,在437個主要終點事件(死亡)發(fā)生后進行的初步分析中，使用Darolutamide的中位無轉(zhuǎn)移生存率為40.4個月，而安慰劑組為18.4個月(P<0.01),該藥物在延緩患者生存期方面的效果顯著。同時Darolutamide及其主要代謝物保留其對抗AR突變的活性，該突變目前已知對第一代和第二代AR拮抗劑產(chǎn)生抗性的關(guān)鍵，是下一步研究的重點[18]。

2.2 細胞毒性化療藥物 細胞毒性化療藥物主要適用于mCRPC,常用的化療藥物是多西他賽。多西他賽是第一個延長mCRPC患者壽命的藥物，它是一種穩(wěn)定紡錘絲微管的紫杉烷，通過結(jié)合β-微管蛋白二聚體，多西他賽可防止染色體分離，引發(fā)有絲分裂停滯和隨后的細胞凋亡,紫杉醇還通過抑制微管在穩(wěn)定下游核積累的作用來抑制AR的信號傳導(dǎo)[19]。卡巴多賽也是一種紫杉烷類藥物，具有抗多西他賽耐藥性的作用[20]，2010年被批準用于PCa，用于mCRPC的新型二線治療藥物[21]。對于未接受化療的mCRPC患者，使用卡巴多賽總生存期與多西他賽的標準療法相比沒有表現(xiàn)出優(yōu)勢，但是腫瘤反應(yīng)率在數(shù)值上更高，疼痛及無進展生存期在數(shù)值上有所改善；同時在不良反應(yīng)方面，卡巴多賽總體表現(xiàn)更少[22]?？ò退惪勺鳛榕R床上多西他賽耐藥及不能忍受多西他賽不良反應(yīng)的替代藥物。此外環(huán)磷酰胺、米托蒽醌及順鉑等非常規(guī)用藥在患者對紫杉烷類藥物抵抗后具有一定的意義。

2.3 免疫治療藥物 目前由于腫瘤免疫取得突破性進展，腫瘤的免疫治療同樣成為了熱點。免疫制劑Sipuleucel-T是第一個通過FDA批準用于治療CRPC的免疫藥物[23]。使用Sipuleucel-T治療顯著改善CRPC患者的總體生存率，并且不增加3級以上的不良事件的風險。然而，Sipuleucel-T治療并未改善進展時間，并且與安慰劑相比，PSA水平進展沒有明顯的降低。但聯(lián)合新型內(nèi)分泌治療后能夠顯著改善CRPC患者的總體存活率，并且改善了進展時間和降低了PSA水平[24]。雖然該藥物價格昂貴，但為臨床上多種藥物耐藥后提供新的選擇。IgG4-抗體Pembrolizumab最近被FDA批準用于所有錯配修復(fù)(mismatch repair， MMR)缺陷腫瘤。MMR雖然在胃腸道和子宮內(nèi)膜癌中更為常見，但文獻表明轉(zhuǎn)移性PCa中MMR缺乏的發(fā)生率為2%～12%[25-26]。MMR缺陷腫瘤可以激活程序性細胞死亡蛋白1(programmed cell death protein 1，PD-1)受體，PD-1受體起自身免疫抑制劑的作用，從而使免疫系統(tǒng)耐受腫瘤[27]。Pembrolizumab抑制T淋巴細胞PD-1，達到消除腫瘤細胞免疫耐受的效果，依靠自身免疫系統(tǒng)殺傷腫瘤細胞，對于PCa，相關(guān)Ⅰb期研究的結(jié)果報告總體反應(yīng)率為13%[28]。另一項Ⅱ期試驗的初步數(shù)據(jù)也顯示，20%的mCRPC患者在進展后加用單抗治療后，PSA水平降低[27]，這也是接下來研究的重點。

2.4 靶向治療藥物

2.4.1 PARP(poly ADP-ribose polymerase)抑制劑：PARP抑制劑是目前CRPC新藥開發(fā)中最活躍的研究領(lǐng)域之一。PARP1和PARP2均通過堿基切除修復(fù)介導(dǎo)單鏈DNA斷裂的修復(fù)。PARP抑制劑有效阻斷靶癌細胞中的DNA修復(fù)，導(dǎo)致細胞死亡[29]。在臨床前研究中，PARP的抑制劑顯示出抑制腫瘤生長的作用，可用于激素不敏感的前列腺癌及發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者。目前臨床研究最多的3種PARP抑制劑如下：奧拉帕尼、Rucaparib、Talazoparib。奧拉帕尼可抑制PARP1和PARP2的活性,被批準用于治療轉(zhuǎn)移性HER-2基因陰性乳腺癌和卵巢癌[30]。在Clarke的研究中[31]，接受奧拉帕尼和阿比特龍聯(lián)合治療的無進展生存期13.8個月，而安慰劑和阿比特龍聯(lián)用無進展生存期8.2個月，晚期不良事件的發(fā)生率下降。Rucaparib，被批準用于治療BRC基因A突變的卵巢癌、輸卵管癌，在前列腺癌中的應(yīng)用還在進一步的研究中。Talazoparib同樣可以抑制PARP1和PARP2，其療效還需要進一步的實驗研究證實。

2.4.2 EZH2(enhancer of zeste homologue 2)抑制劑：EZH2是組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，通過甲基化誘導(dǎo)靶基因的轉(zhuǎn)錄。EZH2的異常與癌癥的發(fā)生和進展有關(guān)，EZH2過度表達與幾種實體瘤(包括前列腺癌)的疾病進展和較差的預(yù)后相關(guān)。許多新型EZH2抑制劑在PCa的使用正在研究，包括CPI-1205，PF-06821497，Tazemetostat和DS-3201b。CPI-1205是一種選擇性和輔因子競爭性EZH2抑制劑，可能通過增加抗腫瘤活性來改善早期和晚期mCRPC患者的ADT療效[32]。其他藥物也在進一步的實驗中，目前EZH2抑制劑已經(jīng)顯示出良好耐受的安全特性，有望在未來CPRC患者中得以應(yīng)用。

2.4.3 Hh(Hedgehog)抑制劑：在前列腺癌中，異常Hh途徑信號傳導(dǎo)可以增加上皮間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化來加速腫瘤傳播。同時由于Hh和AR途徑之間的相互影響，促使腫瘤細胞向CPRC細胞的轉(zhuǎn)化[33]?，F(xiàn)階段已經(jīng)有2種藥物被批準應(yīng)用于晚期的mCRPC, TAK-441和Vismodegib。在小鼠實驗中，TAK-441可能通過破壞腫瘤微環(huán)境中Hh通路介導(dǎo)的旁分泌信號傳導(dǎo)來延遲CRPC中的腫瘤進展[34]。在服用Vismodegib的mCRPC患者中，絕大部分患者組織中Hh信號傳導(dǎo)被抑制，但是PSA指標并未表現(xiàn)出有差異的降低，因而不適合作為單一治療藥物[35]。

2.5 放射性藥物 鐳-223二氯化物(鐳-223)是一種α發(fā)射體，它作為鈣替代物被內(nèi)置到羥基磷灰石中，可選擇性地向骨轉(zhuǎn)移部位發(fā)射α粒子，發(fā)射的高能粒子達到殺傷前列腺癌細胞的效果。在相關(guān)研究中鐳-223組的中位總生存期為14.0個月，安慰劑組為11.2個月，與安慰劑相比，鐳-223能夠一定程度上降低死亡的風險[36]。其適用于發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的CRPC患者，以達到減輕骨瘤負荷來減輕患者疼痛的效果。

2.6 中醫(yī)藥 目前中醫(yī)藥在CRPC的治療中占據(jù)了一定的地位。因為中醫(yī)藥結(jié)合西醫(yī)的治療在提高臨床療效的同時, 還能減輕藥物的不良反應(yīng), 提高患者的生活質(zhì)量[37]?，F(xiàn)階段臨床常用的中藥復(fù)方及制劑很多，扶陽化瘀方、補益肺腎方、化瘀解毒方等以補腎益氣，消腫止痛達到緩解患者不適癥狀及對抗腫瘤生長的功效[38]。更加高效緊密地利用中西醫(yī)結(jié)合治療CRPC, 能夠延長患者的生存時間、提高患者的生活質(zhì)量。

3 總結(jié)和展望

目前，CRPC是PCa治療的重點和難點。雖然PCa對傳統(tǒng)ADT治療藥物失敏感是無法避免的，但隨著對其發(fā)生機制的不斷深入，許多新的藥物和策略正在研究中?，F(xiàn)階段多西他賽、 阿比特龍、恩扎魯胺等成為了CRPC的一線治療用藥，免疫治療、靶向治療、鐳-223及中西醫(yī)結(jié)合治療也是CRPC患者治療的熱點和突破點。除了努力開發(fā)新的藥物外，探索現(xiàn)有藥劑的組合和順序使用也是一個重要的發(fā)展方向。許多的臨床試驗正在進行中，其目的是探索出最有益于CRPC的用藥組合和順序。同時如何針對不同的患者采取個體化治療也是下一步努力的方向。