翼狀胬肉個(gè)體化臨床治療現(xiàn)狀及展望

任紅燕 綜述 李霞，蔡巖 審校

[1.新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊 830054；2.新疆軍區(qū)總醫(yī)院北京路醫(yī)療區(qū)全軍眼科中心(原解放軍第474醫(yī)院)，烏魯木齊 830000]

翼狀胬肉是由結(jié)膜變性形成的一種形似“翼狀”的纖維血管增生，可穿過(guò)角膜緣至角膜表面，多見(jiàn)于鼻側(cè)，偶可見(jiàn)于顳側(cè)。翼狀胬肉可侵入角膜上皮下及淺層基質(zhì)，它是一種常見(jiàn)的眼表疾病，世界范圍內(nèi)發(fā)病率在0.3%～31%，而我國(guó)的發(fā)病率為9.84%，該疾病的治療以手術(shù)為主，盡管隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展翼狀胬肉的治療方式日新月異，術(shù)后復(fù)發(fā)率高仍是該疾病治療過(guò)程中最為嚴(yán)峻的問(wèn)題之一[1‐2]。翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)受多種因素的影響，單一治療方式的選擇無(wú)法滿足所有患者的需求，但目前臨床上針對(duì)如何制定翼狀胬肉個(gè)體化治療方案并無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)對(duì)不同患者年齡、工作環(huán)境、翼狀胬肉的大小等各項(xiàng)基本情況進(jìn)行綜合分析，而后制訂適合不同個(gè)體的治療方案或可進(jìn)一步降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，故本文就影響翼狀胬肉的個(gè)體化治療標(biāo)準(zhǔn)的各項(xiàng)因素進(jìn)行綜述。

1 翼狀胬肉的臨床治療現(xiàn)狀

1.1 手術(shù)治療

當(dāng)翼狀胬肉影響患者視力、影響眼球活動(dòng)、造成明顯的眼部不適時(shí)或存在明確的美容需求時(shí)需行手術(shù)治療，然而術(shù)后較高的復(fù)發(fā)率是眼科醫(yī)師須面對(duì)的嚴(yán)峻考驗(yàn)，我國(guó)翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)率為20%～70%[2]。翼狀胬肉的手術(shù)治療經(jīng)過(guò)了漫長(zhǎng)的改良過(guò)程，最初的翼狀胬肉切除鞏膜暴露術(shù)后復(fù)發(fā)率為38%～88%[3]，因此在目前治療中常需與輔助治療或完全覆蓋結(jié)膜缺損區(qū)域的替代手術(shù)技術(shù)相結(jié)合，而并不建議單獨(dú)使用該術(shù)式。現(xiàn)治療過(guò)程中越來(lái)越多不同方式及不同材料覆蓋結(jié)膜缺損區(qū)域的改良術(shù)式被提出，包括翼狀胬肉切除+自體結(jié)膜瓣移植術(shù)(conjunctival autograft，CAG)、翼狀胬肉切除+結(jié)膜瓣轉(zhuǎn)位術(shù)、翼狀胬肉切除+角膜緣自體結(jié)膜移植術(shù)(limbal‐conjunctival autograft，LCAG)、翼狀胬肉切除+羊膜移植術(shù)等。各種改良術(shù)式均可有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，然而各種術(shù)式均存在一定的局限性，如CAG及LCAG存在手術(shù)時(shí)間長(zhǎng)、移植物翻轉(zhuǎn)、結(jié)膜醫(yī)源性損傷、取材有限等[4‐5]；結(jié)膜瓣轉(zhuǎn)位術(shù)不適用于較大的翼狀胬肉[6]；羊膜移植對(duì)局部環(huán)境要求較高，植片縫合不牢固易導(dǎo)致羊膜植片溶解等，因此根據(jù)不同個(gè)體的情況選擇合適的方式在治療翼狀胬肉及預(yù)防復(fù)發(fā)方面顯得尤為重要。

1.2 藥物治療

翼狀胬肉組織中包括基質(zhì)細(xì)胞衍生因子、過(guò)氧化物酶2、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等細(xì)胞因子過(guò)表達(dá)，使得翼狀胬肉的病理特征為增生的纖維血管組織，針對(duì)翼狀胬肉的病理特征，絲裂霉素C(mitomycin C，MMC)、5‐氟尿嘧啶(5‐fluorouracil，5‐FU)、環(huán)孢素A等抗代謝、免疫抑制及抗新生血管藥物等也在翼狀胬肉的治療中占有一席之地[7‐8]。因藥物的使用可生產(chǎn)鞏膜溶解壞死、感染(鞏膜炎和眼內(nèi)炎)、角膜穿孔、持續(xù)性上皮缺陷、白內(nèi)障、繼發(fā)性青光眼、遲發(fā)性鞏膜軟化等并發(fā)癥，且藥物使用的濃度、時(shí)間及方式均有著嚴(yán)格的要求使其在臨床應(yīng)用中受到限制[8‐9]。此外亦有學(xué)者提出包括貝伐單抗在內(nèi)的部分藥物在降低翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期療效上效果并不明顯[10‐11]，但因其相關(guān)研究均存在樣本量較小等局限性，使得翼狀胬肉的藥物治療仍需學(xué)者們進(jìn)一步研究。能否進(jìn)一步從細(xì)胞因子層面研究出新的更加安全有效的藥物應(yīng)用于翼狀胬肉的治療也值得學(xué)者們關(guān)注。

2 個(gè)體化治療

影響翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)的因素有很多，除與手術(shù)方式的選擇及手術(shù)醫(yī)師熟練程度相關(guān)的主觀因素外，還包括年齡、環(huán)境因素(紫外線暴露等)、眼表環(huán)境的改變及異常表達(dá)的相關(guān)細(xì)胞因子等[2,6,12‐14]。針對(duì)不同個(gè)體包括病情、是否有合并癥、年齡等在內(nèi)的各項(xiàng)因素綜合分析，并制訂個(gè)體化綜合治療方案及個(gè)體化疾病管理方案進(jìn)一步降低術(shù)后復(fù)發(fā)率逐漸成為目前該疾病治療的新關(guān)注點(diǎn)。

2.1 原發(fā)性翼狀胬肉

CAG是在將翼狀胬肉組織完整切除后，取自體球結(jié)膜制作結(jié)膜瓣，將其覆蓋并固定至鞏膜暴露部位，可將術(shù)后復(fù)發(fā)率降至3.3%～16.7%，是目前原發(fā)性翼狀胬肉手術(shù)治療的金標(biāo)準(zhǔn)[15‐19]，為了更好地應(yīng)用于原發(fā)性翼狀胬肉的治療，近年來(lái)臨床上也出現(xiàn)越來(lái)越多CAG的改良術(shù)式，包括廣泛切除翼狀胬肉的結(jié)膜組織聯(lián)合窄條帶自體移植加部分鞏膜暴露[20]、翼狀胬肉擴(kuò)大切除+擴(kuò)大結(jié)膜移植術(shù)[6]、飛秒激光輔助自體結(jié)膜制備翼狀胬肉手術(shù)(使用飛秒激光準(zhǔn)確可靠地制備足夠薄且大小合適的移植物以覆蓋結(jié)膜缺損區(qū))[17]等，同時(shí)還存在著從不同部位選取結(jié)膜瓣的不同改良術(shù)式，以上各改良術(shù)式使得在面對(duì)不同患者時(shí)有了更多的選擇。此外對(duì)于原發(fā)性翼狀胬肉患者而言，目前各種改良術(shù)式均可降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，因此在手術(shù)方式選擇方面則更為靈活。值得注意的是翼狀胬肉組織切除不徹底亦是翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)的因素之一，因此對(duì)于原發(fā)性翼狀胬肉患者無(wú)論選擇何種手術(shù)方式，均需保證翼狀胬肉組織的完整切除，以降低翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)可能。在輔助藥物使用方面，因MMC的使用可能產(chǎn)生較多的并發(fā)癥，且對(duì)使用濃度有著嚴(yán)格的限制，學(xué)者們多不建議使用MMC[21]，故而能否通過(guò)對(duì)切除的組織進(jìn)行細(xì)胞因子的檢測(cè)，并根據(jù)結(jié)果使用其他藥物來(lái)預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)或可作為學(xué)者們研究的方向。

2.2 復(fù)發(fā)性翼狀胬肉及雙頭翼狀胬肉

治療復(fù)發(fā)性翼狀胬肉的常見(jiàn)方法包括重復(fù)結(jié)膜自體移植、羊膜移植術(shù)、MMC使用技術(shù)等[3]，多次翼狀胬肉復(fù)發(fā)可引起瞼球粘連、結(jié)膜囊縮窄、斜視、復(fù)視等嚴(yán)重并發(fā)癥[22]，故降低復(fù)發(fā)性翼狀胬肉術(shù)后再次復(fù)發(fā)則有著更為深遠(yuǎn)的臨床意義。復(fù)發(fā)性翼狀胬肉患者接受自體結(jié)膜瓣移植術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更低[23]，然而針對(duì)復(fù)發(fā)性翼狀胬肉更有學(xué)者提出改良術(shù)式——自體大結(jié)膜(8 mm×10 mm)移植術(shù)在降低術(shù)后復(fù)發(fā)率、減少術(shù)后并發(fā)癥等方面表現(xiàn)更為優(yōu)異[24]。復(fù)發(fā)性翼狀胬肉纖維血管組織牢固黏附于角膜前基質(zhì)，反復(fù)切除可引起明顯的術(shù)后不規(guī)則散光，且術(shù)后復(fù)發(fā)率更高，準(zhǔn)分子激光角膜切削術(shù)在角膜緣自體結(jié)膜移植術(shù)中的應(yīng)用可使術(shù)后角膜表面光滑、上皮化速度快，同時(shí)可通過(guò)減少對(duì)臨近角膜組織造成熱損傷，從而防止瘢痕新生，并減少術(shù)后角膜的不規(guī)則散光，是一種治療復(fù)發(fā)性翼狀胬肉的新型技術(shù)[25]。然而復(fù)發(fā)后反復(fù)手術(shù)造成的結(jié)膜瘢痕可能會(huì)使患者在進(jìn)行自體移植時(shí)受到限制，此時(shí)羊膜移植或可成為更加有利于此類(lèi)患者的手術(shù)方式，而在復(fù)發(fā)率方面，亦有學(xué)者通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)羊膜移植在治療復(fù)發(fā)性翼狀胬肉的過(guò)程中可有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[26]。此外對(duì)于有再次復(fù)發(fā)傾向的患者，合理使用MMC也可是一種不錯(cuò)的選擇。雙頭翼狀胬肉即單眼鼻側(cè)及顳側(cè)均有胬肉組織生長(zhǎng)，此種翼狀胬肉發(fā)病率較低，僅為2.5%[27]，對(duì)于此類(lèi)翼狀胬肉，因其翼狀胬肉范圍較大，單純傳統(tǒng)的CAG或LCAG均有局限性并不適用，羊膜移植術(shù)則可覆蓋廣泛眼表缺陷，對(duì)雙頭翼狀胬肉的治療是一種不錯(cuò)的選擇[4,6,18]。除羊膜移植術(shù)外，亦有學(xué)者[27]提出改良的分裂結(jié)膜自體移植術(shù)(制作大小適當(dāng)?shù)谋⌒谓Y(jié)膜移植片，自穹隆部垂直分成兩部分用于覆蓋鞏膜裸露區(qū))也可達(dá)到滿意的治療效果，但此種術(shù)式仍須經(jīng)過(guò)進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3 合并眼表疾病

淚膜是保護(hù)眼表的第一道防線，是維持眼表正常功能結(jié)構(gòu)不可或缺的一部分，其功能異?？烧T導(dǎo)多種眼表疾病的發(fā)生發(fā)展[28]。翼狀胬肉的發(fā)生、發(fā)展及復(fù)發(fā)均與淚膜功能異常密切相關(guān)，而翼狀胬肉又可以多種方式影響眼表狀態(tài)[29]。翼狀胬肉與淚膜功能間的相互影響，使得恢復(fù)和維持淚膜功能在翼狀胬肉的治療過(guò)程中也尤為重要。角膜緣干細(xì)胞移植、自體結(jié)膜瓣移植均可有效改善淚膜穩(wěn)定性[5,30‐31]，但在術(shù)后一段時(shí)間內(nèi)淚膜質(zhì)量會(huì)有所下降，需積極使用人工淚液維持淚膜穩(wěn)定性，然而對(duì)于術(shù)前已存在干眼癥及翼狀胬肉面積較大者，更應(yīng)在術(shù)后人工淚液使用至少維持在1個(gè)月以上，并定期復(fù)查，調(diào)整治療方案[32]。有學(xué)者[33]提出在復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異的前提下，術(shù)后佩戴繃帶式角膜接觸鏡可明顯改善術(shù)后角膜刺激癥狀，并對(duì)眼表功能及結(jié)構(gòu)的恢復(fù)均有促進(jìn)作用，但術(shù)后是否適合佩戴繃帶是角膜接觸鏡，由患者經(jīng)濟(jì)水平及角膜接觸鏡的耐受程度綜合決定。此外術(shù)中采用纖維蛋白膠或自體血固定移植片，亦可避免術(shù)后由縫線帶來(lái)的刺激癥狀、提高舒適度。Zeng等[34]通過(guò)一項(xiàng)包含516名患者7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在內(nèi)的Meta分析提出這兩種固定移植物的方式均可明顯縮短手術(shù)時(shí)間且復(fù)發(fā)率與縫線固定物明顯差異，然而纖維蛋白膠較為昂貴且不易獲得，自體血固定術(shù)后發(fā)生移植物回縮及移位的風(fēng)險(xiǎn)較其他固定方式較高仍是其不可忽視的弊端，這使得目前這兩種方式目前均無(wú)法廣泛應(yīng)用于臨床，是否還存在其他可在保證移植物固定不回縮的基礎(chǔ)上改善術(shù)后眼表刺激癥狀的固定方式仍需學(xué)者們進(jìn)一步研究。此外翼狀胬肉患者瞼板腺功能異常的比例增加，瞼板腺功能障礙可能在淚膜失穩(wěn)的發(fā)展中起關(guān)鍵作用，因此翼狀胬肉患者術(shù)前術(shù)后的瞼板腺功能狀態(tài)及瞼板腺功能異常的處理亦是臨床醫(yī)生需關(guān)注的問(wèn)題[28,35]。除淚膜功能外，翼狀胬肉的復(fù)發(fā)還與瞼緣炎、結(jié)膜結(jié)石、倒睫等術(shù)后對(duì)角膜創(chuàng)面的過(guò)度刺激有著明顯的相關(guān)性[13]，因此對(duì)翼狀胬肉患者其他異常眼表狀態(tài)的合理干預(yù)亦是降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的關(guān)鍵所在。

2.4 合并青光眼

無(wú)論CAG亦或是LCAG常規(guī)均由上方或顳上方球結(jié)膜制取移植片[36]，但對(duì)于青光眼及疑似青光眼的患者此法則不宜使用。翼狀胬肉術(shù)后上方球結(jié)膜瘢痕長(zhǎng)期遺留，將會(huì)嚴(yán)重影響青光眼濾過(guò)術(shù)后結(jié)膜傷口的愈合和術(shù)后功能型濾過(guò)泡的形成從而導(dǎo)致濾過(guò)手術(shù)失敗。已有學(xué)者[37‐39]證實(shí)自下方或顳下方制取移植片在降低術(shù)后復(fù)發(fā)率方面與常規(guī)術(shù)式無(wú)明顯差異。故在對(duì)于合并青光眼或疑似青光眼患者，為將來(lái)行青光眼手術(shù)留有余地，在手術(shù)方式的選擇時(shí)，調(diào)整移植片選取部位，或選擇羊膜移植作為手術(shù)方式更為合適[2,29]。此外對(duì)于此類(lèi)患者，也有學(xué)者[20]提出使用廣泛切除帶有翼狀胬肉的結(jié)膜組織聯(lián)合窄條帶結(jié)膜自體移植加部分鞏膜暴露術(shù)也可在治療翼狀胬肉、降低術(shù)后并發(fā)癥的同時(shí)保護(hù)上方角膜緣的結(jié)膜組織，此種手術(shù)方式雖未完全推廣，但對(duì)于合并青光眼或淺前房的患者仍具有一定的發(fā)展前景。

2.5 年齡

翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)與年齡有明顯相關(guān)性。年齡在45 歲以下的患者復(fù)發(fā)的可能性幾乎是正?；颊叩?.5倍[40]。這種現(xiàn)象可能與年輕個(gè)體的快速再生上皮細(xì)胞、積極的膠原合成和血管生成有關(guān)[41]。此外年輕患者戶外活動(dòng)增加，紫外線輻射、風(fēng)沙暴露增多與術(shù)后復(fù)發(fā)率較高也存在一定關(guān)聯(lián)性。因此對(duì)于年輕患者是否需要對(duì)切除的病變組織進(jìn)行相關(guān)細(xì)胞因子檢測(cè)并應(yīng)用相關(guān)藥物預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)也須進(jìn)一步研究。相對(duì)年輕患者，對(duì)于無(wú)明顯復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的老年患者是否可以選擇更簡(jiǎn)單省時(shí)且更經(jīng)濟(jì)的手術(shù)方式，在目前的臨床工作中尚無(wú)明確的標(biāo)準(zhǔn)。

2.6 醫(yī)療水平及經(jīng)濟(jì)水平

翼狀胬肉的術(shù)后復(fù)發(fā)率亦與手術(shù)切除的大小、術(shù)者的經(jīng)驗(yàn)及技巧(病變組織的切除及移植物的分離是否完全)有著明顯的相關(guān)性，因此在醫(yī)療水平相對(duì)較低的地區(qū)，如不能完全掌握結(jié)膜自體移植術(shù)或角膜緣結(jié)膜自體移植術(shù)手術(shù)技巧，則可選擇在完全切除翼狀胬肉組織的基礎(chǔ)上行結(jié)膜瓣轉(zhuǎn)位術(shù)，結(jié)膜瓣轉(zhuǎn)位術(shù)是在完整切除翼狀胬肉組織的基礎(chǔ)上，在結(jié)膜下緣、缺損邊緣附近制作結(jié)膜瓣，將結(jié)膜充分分離，并將其轉(zhuǎn)位至缺損區(qū)以覆蓋暴露的鞏膜床。Bilge等[42]認(rèn)為結(jié)膜瓣轉(zhuǎn)位與自體結(jié)膜移植術(shù)有著相近的手術(shù)治療效果，但手術(shù)方式卻相對(duì)較為簡(jiǎn)單且手術(shù)時(shí)間較短，因此此種術(shù)式對(duì)于醫(yī)療水平相對(duì)較低的地區(qū)更為實(shí)用。除醫(yī)療水平的因素外，臨床治療也需要結(jié)合患者的經(jīng)濟(jì)水平，根據(jù)不同的經(jīng)濟(jì)水平選擇最適宜的手術(shù)方式也是目前個(gè)體化治療需要考慮的因素之一。

2.7 翼狀胬肉的疾病宣教

翼狀胬肉并不均需外科手術(shù)治療，手術(shù)指征包括：1)翼狀胬肉引起異物感；2)視力缺陷；3)侵犯角膜3～4 mm；4)因影響美觀患者要求手術(shù)治療；5)因影響眼球運(yùn)動(dòng)引起復(fù)視[43]。通常情況下翼狀胬肉的生長(zhǎng)是緩慢的，但仍需告知患者每年或每隔一年進(jìn)行視力檢查及裂隙燈檢查，并建議其每次隨訪留取照片文件，以便了解翼狀胬肉生長(zhǎng)情況。非手術(shù)治療患者需被告知眼表炎癥在其生長(zhǎng)過(guò)程中的作用(加速生長(zhǎng))，手術(shù)患者需告知復(fù)發(fā)是最多見(jiàn)的并發(fā)癥之一，術(shù)后需避免紫外線暴露、風(fēng)沙等慢性刺激等可誘發(fā)翼狀胬肉術(shù)后復(fù)發(fā)的因素，并對(duì)于有淚膜功能受損、瞼板腺功能障礙等眼表疾病的患者需告知定期復(fù)查并調(diào)整治療方案，以降低術(shù)后復(fù)發(fā)可能。因吸煙、空氣干燥、睡眠不足或長(zhǎng)期使用視頻終端引起的瞬目減少造成的干眼癥等引起的眼表慢性炎癥亦可促進(jìn)翼狀胬肉的發(fā)生及發(fā)展[2]，因此無(wú)論是否手術(shù)都需建議患者改善生活習(xí)慣，從而更好的達(dá)到預(yù)防疾病進(jìn)展或術(shù)后復(fù)發(fā)的目的。

3 結(jié)語(yǔ)

翼狀胬肉是眼科最常見(jiàn)的疾病之一，在我國(guó)患病率較高。目前針對(duì)該疾病治療方式多種多樣，但術(shù)后復(fù)發(fā)仍是目前最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。翼狀胬肉的個(gè)體化治療需在滿足徹底清除病灶、降低術(shù)后復(fù)發(fā)率的基礎(chǔ)上，不影響患者日后眼部疾病的治療且符合患者的美觀要求，同時(shí)還需考量當(dāng)?shù)蒯t(yī)療情況及個(gè)人經(jīng)濟(jì)因素，針對(duì)不同患者的個(gè)體情況，綜合選擇最為合適的手術(shù)方式，已然成為臨床醫(yī)生面臨的新挑戰(zhàn)。新的改良術(shù)式近年來(lái)層出不窮，各種改良術(shù)式在降低術(shù)后復(fù)發(fā)率方面均有較好的表現(xiàn)，但目前很多手術(shù)方式還僅局限于小范圍使用，需經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究探討是否可全面推廣，而能否通過(guò)疾病發(fā)病相關(guān)的細(xì)胞因子的調(diào)控對(duì)翼狀胬肉進(jìn)行治療也是目前學(xué)者們不斷研究的方向。對(duì)于翼狀胬肉的個(gè)體化治療目前并無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，相信隨著醫(yī)療水平的不斷進(jìn)步，還會(huì)不斷有新的改良術(shù)式被提出，對(duì)于翼狀胬肉的個(gè)體化治療標(biāo)準(zhǔn)也會(huì)不斷完善。