早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變危險因素研究新進(jìn)展

杜淼，陳婷婷，蘇毅華，黃靜文，余芬芬，朱文琿 綜述 萬鵬霞 審校

(中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院眼科，廣州 510080)

早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP)主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜缺血、新生血管形成、纖維組織增生，最終牽拉視網(wǎng)膜，造成視網(wǎng)膜脫離。隨著新生兒監(jiān)護(hù)室的發(fā)展和普及，早產(chǎn)兒存活率逐漸提升[1]，新生兒病死率下降導(dǎo)致ROP高危兒數(shù)量不斷增加，包括我國在內(nèi)的許多亞洲中等收入國家正處于“第三次ROP流行”時期[2]。本文主要闡述近年來有關(guān)ROP發(fā)病相關(guān)危險因素的研究新發(fā)現(xiàn)，以期為ROP篩查和預(yù)防提供幫助。

1 ROP 發(fā)病的主要危險因素

早產(chǎn)、低出生體重和吸氧是ROP公認(rèn)的三大危險因素。對于早產(chǎn)兒，尤其是極低出生體重兒，增加出生體重和胎齡可明顯降低ROP的發(fā)生率。CRYO‐ROP多中心試驗研究[3]結(jié)果顯示：出生體重每增加100g，ROP發(fā)生率下降27%；出生胎齡每周增加1周，ROP發(fā)生率下降19%。這些結(jié)果在后續(xù)大量研究[4‐7]中得到了證實，目前各國篩查標(biāo)準(zhǔn)的制定也主要基于出生胎齡和體重這兩大因素。早產(chǎn)兒未成熟的視網(wǎng)膜血管對高氧環(huán)境十分敏感，吸氧時間及濃度都會影響視網(wǎng)膜血管的發(fā)育。機(jī)械通氣時間越長、吸氧濃度越高，越易發(fā)生嚴(yán)重ROP[8‐11]。嚴(yán)格控制早產(chǎn)兒血氧飽和度，可降低極低出生體重兒發(fā)生重度ROP的概率[12]。Lundgren等[13]研究發(fā)現(xiàn)將氧飽和度從88%～92%提升到91%～95%可降低體重增加不良帶來的負(fù)面影響。

此外，隨著ROP研究的不斷深入，一些與ROP密切相關(guān)的因素也逐漸為人所熟知?；加腥焉锲诟哐獕夯蛱悄虿】梢鹛谴x及血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)分泌異常；高齡產(chǎn)婦、多胎妊娠、胎膜早破會增加早產(chǎn)風(fēng)險；妊娠期藥物使用，例如妊娠晚期使用β受體阻滯劑和抗組胺藥物與ROP發(fā)生有關(guān)；Apgar評分低、新生兒呼吸窘迫綜合征、支氣管肺發(fā)育不良等新生兒并發(fā)癥也是ROP的危險因素。還有研究表明，種族和胎兒性別也與ROP有關(guān)。黑人ROP發(fā)生率低于白人，而男嬰發(fā)病率高于女嬰[8]。

2 ROP 發(fā)病危險因素新進(jìn)展

2.1 妊娠期吸煙

美國一項調(diào)查[14]顯示：約7.2%的孕婦在妊娠期間吸煙。Hudalla等[15]研究發(fā)現(xiàn)：吸煙是早產(chǎn)兒發(fā)生嚴(yán)重ROP的獨立危險因素。一種模仿卷煙的電子產(chǎn)品，俗稱“電子煙”，是通過霧化器將煙草中的尼古丁變成蒸汽，和普通香煙相比，其造成的不良結(jié)果都是一樣的[16]。煙草中的有害成分尼古丁等可能引起死產(chǎn)、早產(chǎn)等不良圍產(chǎn)期結(jié)局，與低出生體重、胎兒宮內(nèi)生長受限、先天性異常等疾病發(fā)生有關(guān)[17‐19]。妊娠期母體吸煙還可能引起早產(chǎn)兒嚴(yán)重的神經(jīng)損傷和支氣管肺發(fā)育不良[20]，一項Meta分析[21]結(jié)果也證實了這一點。吸煙也是胎膜早破、宮頸功能不全和絨毛膜炎的危險因素[22]，以上均是自發(fā)性早產(chǎn)的主要原因。但是既往研究中并沒有納入吸煙數(shù)量對ROP的影響，這也是未來研究需要考慮的重要因素。

吸煙對ROP的作用機(jī)制可能包括：1)煙草的主要成分尼古丁可引起血管收縮，降低子宮血流量，導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)生長受限和早產(chǎn)[23‐24]。2)吸煙會增加血液中一氧化碳的含量，使其容易通過胎盤，取代血紅蛋白中的氧氣，降低血紅蛋白向組織釋放氧氣的能力，引起胎兒缺氧。3)吸煙可使母體氧化應(yīng)激和抗氧化能力降低，孕酮水平下降，催產(chǎn)素敏感性增加和前列腺素合成紊亂，促進(jìn)子宮收縮，誘發(fā)早產(chǎn)[24]。這些原因?qū)е略绠a(chǎn)或多種新生兒并發(fā)癥，間接引發(fā)ROP。體外試驗[25]已證實，煙草中的去甲基煙堿和尼古丁可上調(diào)VEGF信號通路，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖遷移和管腔形成。

即使對經(jīng)常吸煙的人來說，戒煙或在懷孕早期戒煙，也能有效降低早產(chǎn)的風(fēng)險[26]。歐洲國家通過戒煙立法政策，有效地降低了早產(chǎn)和低出生體重兒的發(fā)病率[27]。因此我們應(yīng)加強(qiáng)對孕產(chǎn)婦的健康教育，及時戒煙，預(yù)防早產(chǎn)及ROP的發(fā)生。

2.2 輔助生殖

目前通過輔助生殖技術(shù)(assisted reproductive technology，ART)受孕的嬰兒數(shù)量逐年增加。一項Meta分析[28]結(jié)果顯示：ART的使用與后代ROP的發(fā)生有顯著的關(guān)聯(lián)，尤其是采用體外人工授精(in vitro fertilization，IVF)受孕的嬰兒。Wu等[29]對中國極低出生體重兒的研究結(jié)果中，IVF是ROP發(fā)生的獨立危險因素。通過IVT受孕的28周以前出生的單胎嬰兒比自然受孕出生的嬰兒更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的ROP[30]。

與自然受孕的婦女相比，采用ART的孕婦發(fā)生圍產(chǎn)期并發(fā)癥的風(fēng)險更高，例如妊娠期糖尿病、妊娠高血壓、胎盤早剝、胎膜早破等[31]，尤其是IVF可大大增加先兆子癇的風(fēng)險[32]。據(jù)報道[33]，接受ART的患者中，約24%的女性超過40歲，多胎妊娠發(fā)生率為28.0%～31.3%。多種不孕因素、年齡、多次流產(chǎn)、多胎妊娠等多種原因也可引起ART患者早產(chǎn)概率的增加[34]。其次，采用ART受孕的嬰兒患心血管、肌肉骨骼、泌尿生殖系統(tǒng)、胃腸道和呼吸系統(tǒng)缺陷等新生兒并發(fā)癥的風(fēng)險也顯著增加[35]。有研究[36]認(rèn)為，通過IVF技術(shù)受孕成功的母親血清胰島素樣生長因子I(insulin like growth factor‐1，IGF‐1)水平偏高，這可能也會影響到胎兒視網(wǎng)膜血管發(fā)育。不孕癥或父母潛在的遺傳因素也可能與ROP的發(fā)生有關(guān)。然而這些研究結(jié)果都存在爭議。Barker等[37]承認(rèn)ART會增加ROP患兒數(shù)量且加重篩查負(fù)擔(dān)，但不認(rèn)為ART是ROP發(fā)生的危險因素。Trifonova等[38]也認(rèn)為有關(guān)ART作為ROP的危險因素的數(shù)據(jù)尚不明確。

總之，輔助生殖技術(shù)有增加早產(chǎn)風(fēng)險的可能，可將采用ART的新生兒視為ROP的危險人群，在篩查時予以更多關(guān)注，適當(dāng)放寬篩查標(biāo)準(zhǔn)，必要時對非早產(chǎn)的ART新生兒也可進(jìn)行篩查。

2.3 IGF-1 和新生兒體重增加

ROP的發(fā)病過程可能涉及到VEGF、紅細(xì)胞生成素(erythropoietin，EPO)，IGF‐1和ω‐長鏈多不飽和脂肪酸等多個因子[39]。VEGF可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂、遷移和血管管腔形成，刺激產(chǎn)生新的視網(wǎng)膜血管。IGF‐1是一種細(xì)胞生長因子，可增加VEGF活性，可調(diào)控視網(wǎng)膜血管發(fā)育[40]。

新生兒出生時血清IGF‐1水平依賴于母體。早產(chǎn)兒出生時血清IGF‐1水平低，抑制了VEGF活性和視網(wǎng)膜血管發(fā)育，導(dǎo)致視網(wǎng)膜局部VEGF積累。隨著內(nèi)源性IGF‐1產(chǎn)生達(dá)到VEGF激活的閾值，開始出現(xiàn)大量視網(wǎng)膜新生血管。多個研究[41‐42]已證實出生后低水平血清IGF‐1與嚴(yán)重ROP發(fā)生有關(guān)。此外，低水平IGF‐1還與其他疾病發(fā)生有關(guān)，例如壞死性小腸結(jié)腸炎、支氣管肺發(fā)育不良和新生兒腦室出血[43]，同時這些新生兒并發(fā)癥的出現(xiàn)又增加了ROP發(fā)生的概率。

新生兒體重增加緩慢也是ROP發(fā)生的危險因素。在泰國的一項研究[44]中，新生兒出生2周內(nèi)，體重增加不良和低熱量攝入，即體重相對增重率＜2.9 g/kg/d和總熱量攝入＜98.5 kcal/kg/day，與需要激光治療的嚴(yán)重ROP的發(fā)生直接相關(guān)。Leng等[45]也發(fā)現(xiàn)，出生后每日體重增加是ROP發(fā)病的獨立危險因素。Binenbaum等[46]認(rèn)為應(yīng)將出生后的生長情況納入ROP篩查標(biāo)準(zhǔn)中，以此減少需要篩查的嬰兒數(shù)量。

血清IGF‐1水平與新生兒出生后的生長情況相關(guān)，一些研究將出生后體重增加作為血清IGF‐1水平的替代指標(biāo)，預(yù)測ROP的發(fā)生。但是IGF‐1并不是新生兒體重增加的唯一影響因素，營養(yǎng)攝入不足、感染或患有其他疾病等均可影響新生兒生長。將體重增加不良和低水平IGF‐1都納入ROP篩查危險因素可更全面地評估早產(chǎn)兒發(fā)生ROP的風(fēng)險，更有利于防治ROP。

2.4 新生兒貧血與輸血

出生后血紅蛋白濃度下降在早產(chǎn)兒中尤其明顯，特別是在妊娠28周之前出生的極早產(chǎn)兒，這是由于EPO分泌不足導(dǎo)致紅細(xì)胞生成受損，被稱為早產(chǎn)貧血。EPO受腎和視網(wǎng)膜中氧氣的調(diào)節(jié)，是一種重要的促血管生成因子，與血‐視網(wǎng)膜屏障穩(wěn)定性、視網(wǎng)膜血管生成有關(guān)[47]。Lundgren等[48]研究發(fā)現(xiàn)，患有嚴(yán)重ROP的患兒與不需要治療的ROP患兒相比，平均EPO水平在出生后第7天顯著升高；但在多元回歸分析中發(fā)現(xiàn)，出生1周內(nèi)的貧血是ROP的一個獨立危險因素。這些結(jié)果表明，EPO水平升高與嚴(yán)重ROP風(fēng)險增加之間的關(guān)聯(lián)可能是貧血刺激EPO合成增加的結(jié)果，而早期貧血才是ROP發(fā)生真正的危險因素，減少早產(chǎn)兒早期貧血可能降低ROP發(fā)展的風(fēng)險。貧血對ROP的影響仍是一個有爭議的話題，貧血的嚴(yán)重程度、持續(xù)時間和治療策略可能會對ROP產(chǎn)生不一樣的影響結(jié)果。

輸血是早產(chǎn)兒就治的常用手段，但也是ROP發(fā)生的危險因素。Del等[49]研究發(fā)現(xiàn)，控制早產(chǎn)兒輸血率，可明顯降低ROP的發(fā)生。一項Meta分析[50]結(jié)果顯示，對于出生胎齡＜32周的早產(chǎn)兒，輸血是ROP發(fā)生的獨立危險因素。輸血對ROP的作用機(jī)制主要有以下兩種假說：其一，視網(wǎng)膜氧含量增加。新生兒早期的血紅蛋白主要為胎兒型血紅蛋白(HbF)，當(dāng)輸入成人血時，胎兒型與成人型血紅蛋白(HbA)的比例突然發(fā)生改變[51]。由于它們對氧的親和力不同，HbA比HbF會釋放更多的氧到視網(wǎng)膜中，促使氧化應(yīng)激反應(yīng)[52]。基于這一假說，Podraza建議使用“新生兒輸血”，即從健康新生兒的胎盤中收集臍帶血(幾乎含有100%的HbF)，然后將其用于早產(chǎn)兒的貧血治療。其二，鐵過載。早產(chǎn)兒血漿銅藍(lán)蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白濃度很低，輸血后轉(zhuǎn)鐵蛋白迅速飽和，血漿中過多的游離鐵催化活性氧反應(yīng)，形成氧自由基，增加視網(wǎng)膜損傷風(fēng)險[53]。

3 結(jié)語

ROP是兒童盲的主要原因，世界衛(wèi)生組織視覺2020行動將ROP定義為“可避免性疾病”，通過適當(dāng)?shù)暮Y查和及時干預(yù)治療是降低ROP致盲的有效措施。ROP相關(guān)研究逐年深化，無論從發(fā)病機(jī)制、篩查標(biāo)準(zhǔn)到治療方法，我們對ROP的認(rèn)識正在改變，同時也提出了許多有待解決的新問題。ROP是多因素共同作用引起的疾病，涉及母親、新生兒、治療、護(hù)理等多方面因素。在關(guān)注已知危險因素的同時，不要忽略其他因素對ROP的影響。本文綜述了ROP發(fā)病危險因素最新研究進(jìn)展及可能的發(fā)病機(jī)制，以期為后續(xù)ROP預(yù)防和治療提供理論支持。