不同封管液對預(yù)防導管相關(guān)性血流感染的研究進展

姜孝穎 萬永慧

(1.長江大學 醫(yī)學部， 湖北 荊州 434000； 2. 武漢大學 人民醫(yī)院 腫瘤科， 湖北 武漢 430060)

導管相關(guān)性血流感染(catheter-related bloodstream infection, CRBSI)通常發(fā)生在血管內(nèi)導管通路，是血管內(nèi)導管最嚴重的并發(fā)癥之一。血管內(nèi)導管通路廣泛應(yīng)用于臨床，尤其是重癥監(jiān)護室、化療、血液透析和長期腸外營養(yǎng)的患者。目前多采用中心靜脈導管(central venous catheters, CVC)、臨時無隧道無滌綸套血液透析導管(non-tunneled-uncuffed catheter, NTC)、長期隧道式滌綸套血液透析導管(tunneled-cuffed catheters, TCC)、經(jīng)外周插入中心靜脈導管(peripherally inserted central catheter, PICC)和完全植入式靜脈通路(totally implantable venous access port, TIVAP)以解決患者長期靜脈輸液或血液透析等問題。但CRBSI的發(fā)生率受導管類型、導管操作頻率、患者自身條件、操作者技能水平、留置時間等因素的影響，其中以ICU患者植入CVC導管后、血透患者植入NTC或TCC導管后發(fā)生CRBSI最為常見，且血透患者植入NCT較TCC更容易發(fā)生CRBSI[1-3]。有研究顯示，ICU病房中CRBSI感染率為23.86%，CRBSI的發(fā)生不僅會導致患者住院時間延長，還會導致醫(yī)療費用的增長及病死率的增加[4]。文獻報道，平均每例患者由中心靜脈CRBSI所造成的經(jīng)濟損失約為30 713元[5]。在中心靜脈導管使用過程中，封管是確保導管通暢、有效預(yù)防血栓形成及CRBSI的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[6]。因此，探討有效的封管方法預(yù)防血管內(nèi)靜脈導管所致的CRBSI具有重要的臨床意義。

1 CRBSI的定義與診斷

CRBSI是指血管內(nèi)導管留置期間或者拔出血管內(nèi)導管48 h內(nèi)出現(xiàn)的菌血癥或者真菌血癥，臨床表現(xiàn)為寒戰(zhàn)、發(fā)熱(>38℃)或低血壓等，且除導管外沒有其他明確的感染源。血培養(yǎng)結(jié)果為陽性并具備如下一項陽性可確診[7]：①定量(半定量)方法從外周靜脈血培養(yǎng)檢出病菌與導管段相同；②中心靜脈同時留取細菌定量培養(yǎng)標本的菌落數(shù)至少是外周靜脈標本的3倍；③中心靜脈導管與外周血液陽性培養(yǎng)之間的差異時間段>2 h。

2 CRBSI的發(fā)生與預(yù)防

穿刺操作以及穿刺后通過無針連接器或附加裝置的操作會將微生物帶入導管內(nèi)，微生物粘附定植后形成生物膜能削弱機體免疫防御機制和藥物的治療效果。導管內(nèi)病原菌在輸液過程中可隨藥液進入血液，引發(fā)導管相關(guān)性菌血癥(catheter-related bacteremia, CRB)，即導管相關(guān)血流感染。革蘭氏陽性細菌(G+菌)是CRBSI的主要致病菌，其中以凝血酶陰性葡萄球菌最為多見[8]。CRB發(fā)生后，由于導管內(nèi)藥物濃度低導致全身的抗感染治療不能夠有效殺滅定植菌。因此，使用抗菌藥物作為封管液具有導管內(nèi)藥物濃度高以及藥物能與定植菌持續(xù)、直接接觸等優(yōu)勢，與單獨全身抗感染治療相比能夠更有效殺滅定植菌。目前美國輸液護士協(xié)會(intravenous nurses society, INS)[6]、美國疾病控制與預(yù)防中心(centers for disease control and prevention, CDC)[9]等指南并不推薦全身使用抗生素來預(yù)防CRBSI，以防抗生素的濫用與細菌耐藥。CDC指南[9]認為，若醫(yī)護人員最大程度地執(zhí)行無菌操作技術(shù)，長期置管的患者仍多次發(fā)生CRBSI，推薦使用抗菌藥物預(yù)防性封管(Ⅱ級推薦)，且研究證明使用抗菌藥物封管能降低69%的CRBSI發(fā)生率[7]。因此，使用抗菌藥物作為封管液以預(yù)防細菌生物膜的形成以及殺滅導管內(nèi)定植菌是防治CRBSI的有效措施。另外，臨床上還有多種封管液應(yīng)用于不同患者和不同導管類型，分析不同封管液的特點和用法有助于臨床上更好的預(yù)防CRBSI。

3 不同封管液對預(yù)防CRBSI的臨床應(yīng)用

沖/封管是輸液前后的標準步驟，其中沖管可以在輸液之前評估導管功能，封管可有效預(yù)防CRBSI。沖管是在輸液后把輸注的藥物在導管腔里清除掉，可減少藥品之間相互反應(yīng)的風險。封管在沖管后進行，普通封管液通常為生理鹽水或低濃度肝素鹽水。INS指南[6]建議，封管液的量應(yīng)為導管和輸液附加裝置的容量再增加20%。將封管液沖入導管后，部分封管液將留在導管中可以減少管腔內(nèi)閉塞和CRBSI的風險，多余部分則進入血液循環(huán)。但當高濃度的抗生素、抗菌或抗凝藥物作為封管液時，封管液進入血液循環(huán)易引起相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。為避免這類封管液進入血液，使用封管液的量通常小于導管容積，封管階段結(jié)束后會抽吸出導管內(nèi)的封管液，故又稱之為“鎖管”，如抗生素鎖、酒精鎖等。本文總結(jié)了幾種不同封管液對預(yù)防CRBSI的臨床應(yīng)用。

3.1 預(yù)充式導管沖洗器

預(yù)充式導管沖洗器，也被稱為預(yù)充，被INS指南[6]推薦作為沖/封管液在臨床上廣泛應(yīng)用于CRBSI發(fā)生的低危人群。它的優(yōu)點是：①一次性終端滅菌，避免配置過程帶來的污染，減輕護理人員工作負擔；②無針連接，減少針刺傷的發(fā)生率；③具有減少回血功能，提高導管維護效果。其預(yù)防CRBSI的原理是生理鹽水有一定的抑菌效果，沖/封管時沖洗導管可減少病原菌定植。一項Meta分析結(jié)果顯示，與手工配液沖/封管相比，預(yù)充能顯著降低CRBSI、堵管以及針刺傷的發(fā)生率，還可以延長導管保留時間并縮短沖/封管操作時間[10]。王會英等[11]發(fā)現(xiàn)，三甲醫(yī)院應(yīng)用預(yù)充或手工配置沖洗液，在預(yù)防CRBSI方面無顯著性差異，但建議在基層衛(wèi)生服務(wù)機構(gòu)、高感染病房首選預(yù)充，因為這些環(huán)境自配沖洗液存在較大的污染可能性。

3.2 肝素鹽水

肝素鹽水是臨床上最為常用的封管液之一。對于凝血功能異常、D-二聚體偏高的留置PICC、PORT患者，常用低劑量肝素10～100 IU封管；對于留置CVC或血液透析導管的患者，常用肝素1 000～5 000 IU封管，但研究認為低劑量肝素較高劑量肝素安全[12, 13]。較高濃度的肝素溶液保留在導管中，其主要作用是維持導管的通暢，其預(yù)防CRBSI的原理是：①抗凝藥物能夠預(yù)防導管內(nèi)血栓形成，維持導管通暢，減少微生物的定植；②肝素具有一定的防腐作用可以抑制導管內(nèi)表面生物膜的形成。但當肝素泄露進入血液循環(huán)，會引起出血風險增加、高鉀血癥發(fā)作、脫發(fā)和肝素誘導的血小板減少等不良反應(yīng)[13]。因此在使用肝素封管時需根據(jù)患者凝血功能情況，導管容積等謹慎選擇肝素的濃度和劑量。

3.3 抗生素

抗生素鎖管技術(shù)(antibiotic lock technique，ALT)是指將高于100～1 000倍最低抑菌濃度的抗生素溶液2～4 mL填充于導管內(nèi)而不被機體吸收的方法，又稱抗生素鎖。對于高風險患者，如血液透析、ICU、新生兒、中心粒細胞較低以及輸注腸外高營養(yǎng)的患者，應(yīng)用ALT預(yù)防和治療CRBSI的研究較多。1988年提出了ALT技術(shù)，并成功治療了并發(fā)CRBSI的全胃腸外營養(yǎng)患者[14]。目前，ALT在預(yù)防CRBSI時仍多采取經(jīng)驗性用藥，在治療CRBSI時可根據(jù)藥敏試驗結(jié)果來選擇抗生素。因為導管定植菌多為G+菌，而萬古霉素對G+菌具有強大的殺菌作用，故以往萬古霉素應(yīng)用最為普遍[3]。雖然抗生素鎖效果確切，但高濃度的抗生素可導致一定的毒副作用以及細菌耐藥的風險[15]。之后有學者提出可以使用非一線抗生素，如復方新諾明(磺胺甲基異惡唑)，既可以避免微生物對一線抗生素耐藥的反應(yīng)，還能有效降低CRBSI的發(fā)生率，該方法為臨床上使用ALT提供了新的思路[16]。

國內(nèi)ALT的應(yīng)用較晚，多數(shù)報道以集束化干預(yù)策略預(yù)防CRBSI為主，即手消毒、氯己定皮膚去污、無菌措施最大化、優(yōu)化選擇置管部位以及導管護理[17]，也有少數(shù)學者應(yīng)用抗生素鎖。鄢成靜等[18]用慶大霉素4 mg/mL+肝素1 000 IU/mL混合液封管治療長期透析導管相關(guān)血流感染，結(jié)果證實了慶大霉素經(jīng)驗性治療CRBSI的有效性。高艷玲[19]、薛婭[20]等應(yīng)用其它抗生素在治療或預(yù)防CRBSI上也取得了較好的效果。由于國內(nèi)對ALT的研究較少，目前尚無不良反應(yīng)的報道，可能存在一定的報道偏倚。但ALT技術(shù)需要連續(xù)、長時間的使用高濃度抗生素，若藥液過多地進入血液循環(huán)，會加快誘導細菌對抗生素耐藥，且較高的藥物濃度還可能損傷血管內(nèi)皮細胞。但敖薪等[21]的一項動物試驗表明，血管內(nèi)皮細胞的損傷可能而與ALT無關(guān)，而是與感染和導管留置時間有關(guān)，且與全身使用抗菌藥物比較，ALT不易產(chǎn)生耐藥。雖然該研究在動物模型中驗證了抗生素鎖的安全性，但在臨床上應(yīng)用時仍需全面評估利弊后謹慎使用。

3.4 酒精

乙醇封管法(ethanol lock solution，ELS)是使用酒精作為封管液。乙醇分子穿過細菌的細胞膜進入細菌內(nèi)，使其蛋白質(zhì)變性而殺滅細菌，對G+菌、G-菌、真菌都有殺菌活性[3, 22]。目前尚未有細菌對酒精耐藥的報道，且其價格低廉，取材方便。

目前酒精作為封管液的研究較多，但報道結(jié)果存在差異。Souweine等[22]與Sofroniadou等[3]在使用ELS預(yù)防血液透析患者NCT導管CRBSI方面得到了不同的研究結(jié)果，前一項研究顯示ELS對CRBSI無預(yù)防作用，后一項研究則認為ELS可預(yù)防CRBSI。兩項研究結(jié)果的差異可能與酒精濃度、是否與其他溶劑合用、保留時間、使用頻率等因素有關(guān)。ELS目前無統(tǒng)一標準。第一，酒精的保留時間不等。Souweine等[22]認為60%酒精僅需2 min便能顯著降低生物膜負載或根除生物膜，且酒精長時間接觸可導致導管結(jié)構(gòu)損傷老化。但體外研究證實了70%及以下酒精浸泡聚氨酯、硅膠導管，引起導管發(fā)生結(jié)構(gòu)退化的程度很小[23, 24]。INS指南[6]對抗菌封管溶液留置在中心血管通路裝置的時長也未明確規(guī)定，保留時間過短可能是Souweine研究結(jié)果陰性的原因，因此對保留時間仍需進一步研究。第二，酒精的使用濃度不同。目前臨床大多以70%作為鎖管濃度[25, 26]。但體內(nèi)和體外的研究均表明20%～74%的酒精對生物膜內(nèi)的微生物都有殺菌活性，只是產(chǎn)生作用的時間不同[27]。目前尚缺乏對不同濃度酒精療效的對比評價。第三，患者不良反應(yīng)不同。有研究報道酒精可引起導管功能障礙和血栓形成，其原因可能與酒精引起導管內(nèi)血漿蛋白沉淀有關(guān)[28]。酒精還可能引起臉紅、頭暈、暈厥以及肝功能測試變化等[29]，因此對兒童、肝功能異常的成人慎用。第四，酒精的使用方法不同。酒精既能單獨使用也能與其他藥物合用，臨床上常與肝素或檸檬酸鹽等合用，但合用時須注意溶劑間的相互反應(yīng)[3]。ELS的使用尚無統(tǒng)一標準，在結(jié)果上存在差異性，仍需大樣本的臨床隨機對照試驗進行驗證。

3.5 甲雙二嗪

甲雙二嗪是一種非抗生素抗菌劑，可通過損傷細菌細胞壁從而殺滅和抑制包括多重耐藥菌在內(nèi)的多種細菌，且尚無細菌耐藥的報道[30，31]。Zwiech等[2]發(fā)現(xiàn)，與肝素(5 000 IU)相比，使用甲雙二嗪-檸檬酸-肝素(1.35%～4%，500 IU/mL)混合溶劑作為TCC與NTC導管的封管液可更有效預(yù)防和治療CRBSI，且尚無不良反應(yīng)報道。Tribler等[32]對CRBSI高風險家庭腸外營養(yǎng)患者研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)肝素組相比，甲雙二嗪-檸檬酸-肝素混合溶劑延長了CVC導管的使用時間且不增加任何機械性并發(fā)癥的風險。另有研究發(fā)現(xiàn)，甲雙二嗪單用也能有效治療導管相關(guān)敗血癥、預(yù)防CRBSI和導管閉塞，并降低導管相關(guān)并發(fā)癥的治療成本[33, 34]。因此，甲雙二嗪預(yù)防CRBSI的有效性和安全性明顯，具有較大的臨床應(yīng)用價值。但應(yīng)注意的是，甲雙二嗪價格較貴，且伴有少許不良反應(yīng)，如味覺異常、有金屬感、口咽區(qū)域或手或胸部有短暫的(<10 s)刺痛感等[16, 32]，因此還需結(jié)合患者情況謹慎應(yīng)用。

3.6 檸檬酸鹽

檸檬酸鹽又稱枸櫞酸，不僅可以結(jié)合鈣離子發(fā)揮抗凝作用，還可以作為防腐劑抑制細菌生長。另外枸櫞酸根離子在體內(nèi)易代謝，不會引起全身抗凝反應(yīng)[35]。高濃度的檸檬酸鹽(≥30%)通過高滲抑菌，而中低濃度的檸檬酸鹽(2.2%～15%)通過理化性質(zhì)抑菌[36]。檸檬酸鹽既可單獨使用也可與其他抗菌劑合用，如檸檬酸+慶大霉素、檸檬酸+?；橇_定等。檸檬酸封管液在預(yù)防導管功能障礙方面，效果與肝素類似，但在引發(fā)出血并發(fā)癥方面，優(yōu)于肝素。其不良反應(yīng)主要為檸檬酸鹽與Ca2+結(jié)合后造成的血鈣濃度過低。研究報道，高劑量的檸檬酸鹽封管可能增加患者因心功能異常而意外死亡的風險，因此推薦檸檬酸鹽低劑量使用[37]。

3.7 依地酸

依地酸又稱乙二胺四乙酸(ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA)，同時具有抗凝和抗菌作用，其機制與檸檬酸相似[38]。EDTA對血液中鈣離子有較強的親和力，能結(jié)合鈣離子抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟福瑥亩l(fā)揮抗凝作用，可作為肝素的替代物，避免肝素泄露所引起的不良反應(yīng)。因其具有抗凝和抗菌作用，因此EDTA既可單獨作為封管液，也可與其他抗菌藥物合用。Kanaa等[38]發(fā)現(xiàn)，與肝素相比，4%的EDTA單獨作為封管液可顯著降低血透導管微生物的定植率，但CRBSI發(fā)生率無統(tǒng)計學差異，這可能與研究樣本量較小有關(guān)。另一項研究表明，與1 000 IU肝素相比，30 mg/mL的EDTA+米諾環(huán)素合用能夠更好地預(yù)防慢性腎病患者長期血液透析導管的低血流量問題[12]。上述研究雖證實了EDTA的抗菌與抗凝作用，但目前使用EDTA作為封管液的研究較少、樣本量小，其安全性和有效性仍有待進一步探討。

4 小結(jié)

綜上所述，CRBSI是血管內(nèi)導管較為嚴重的并發(fā)癥之一，可導致患者住院時間延長、醫(yī)療費用增加甚至危及生命，因此有效的封管方法對于預(yù)防CRBSI具有重要的臨床意義。對于發(fā)生CRBSI的低危人群和低危管道，預(yù)充式導管沖洗器與低濃度肝素鹽水是封管較好的選擇，而對于高危人群與高危管道使用抗菌藥物封管防治CRBSI是有必要的，并且抗菌劑和抗凝劑的合用具有較大的臨床意義，但應(yīng)注意藥物間的相互反應(yīng)。另外，由于存在細菌耐藥的風險，非抗生素抗菌溶液對CRBSI的防治效果值得探究與驗證。目前尚缺乏指南推薦防治CRBSI的標準溶液、劑量、濃度及保留時間等，仍需更多的大規(guī)模多中心臨床隨機對照試驗為不同封管液預(yù)防CRBSI提供高等級證據(jù)。