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    PLA2R、IgG亞類和THSD7A在原發(fā)性膜性腎病中的臨床應(yīng)用

    2020-12-14 07:48:44劉澤兵
    巴楚醫(yī)學(xué) 2020年2期
    關(guān)鍵詞:亞類滴度腎小球

    劉澤兵 朱 平 楊 林

    (三峽大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院[宜昌市中心人民醫(yī)院] 腎病內(nèi)科, 湖北 宜昌 443003)

    膜性腎病(membranous nephropathy,MN)是我國腎病綜合征的常見病因之一,可分為原發(fā)性膜性腎病(primary membranous nephropathy,PMN)和繼發(fā)性膜性腎病(secondary membranous nephropathy,SMN),原因不明的稱PMN,由乙肝、糖尿病、自身免疫疾病、惡性腫瘤、藥物等因素引起的稱SMN[1]。MN光鏡下可見腎小球基底膜彌漫性增厚,免疫熒光可見沿基底膜的顆粒樣IgG和C3沉積,電鏡可見上皮下電子致密物沉積在基底膜外側(cè)伴足細(xì)胞足突彌漫融合,釘突形成[2]。近年來我國MN發(fā)病比例逐年上升[3],嚴(yán)重影響人類健康,且臨床上對PMN和SMN的鑒別診斷仍存在一定難度,腎穿刺病理活檢是PMN診斷的金標(biāo)準(zhǔn),但如存在腎活檢絕對禁忌癥或患者拒絕,會給臨床工作帶來較大困難。因此,尋找簡單而有效的鑒別方法對于MN診治和預(yù)后具有重要意義。

    隨著研究的不斷進(jìn)展,F(xiàn)arquhar等[4]在大鼠模型(海曼腎炎)實驗中首次闡述MN的發(fā)病機(jī)制,循環(huán)抗體與足細(xì)胞足突上的胞吞受體megalin (gp330)結(jié)合,產(chǎn)生上皮下免疫沉積物,激活補體系統(tǒng)形成膜攻擊復(fù)合物C5b-9,介導(dǎo)足細(xì)胞損傷。受損足細(xì)胞產(chǎn)生大量Ⅳ型膠原和層粘連蛋白使基底膜擴(kuò)張,致尿蛋白形成[4-6]。但人類腎小球不表達(dá)megalin受體,Beck等[7]首次于PMN患者血清檢測出M型PLA2R抗體,在SMN患者和健康者體內(nèi)未檢測出此抗體,提出PLA2R為PMN的自身靶抗原。該研究發(fā)現(xiàn)PLA2R抗體類型為IgG4,并證實PLA2R抗體是PMN發(fā)病的主要原因,且與疾病活動度密切相關(guān)。Tomas等[8]檢測PLA2R抗體陰性的PMN患者血清發(fā)現(xiàn),15例(9.7%)存在THSD7A特異性抗體,免疫熒光染色顯示THSD7A表達(dá)于腎小球足細(xì)胞;而在PLA2R抗體陽性患者的腎小球和血清未檢測出THSD7A及其抗體,證實THSD7A是PMN的另一靶抗原,血清THSD7A抗體類型也是IgG4。目前研究發(fā)現(xiàn)PLA2R、IgG4和THSD7A與PMN的發(fā)生、診療和預(yù)后密切相關(guān)。本文將針對PLA2R、IgG亞類和THSD7A在PMN中的臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述。

    1 PLA2R結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

    磷脂酶A2(phospholipase A2,PLA2)是存在于人類幾乎所有細(xì)胞中的水解酶,主要分為胞漿型PLA2和分泌型PLA2,PLA2R是分泌型PLA2的受體,主要表達(dá)于人體腎小球足細(xì)胞。PLA2R分為N型和M型, Lambeau等[9, 10]相繼于大鼠腦中發(fā)現(xiàn)N型PLA2R,兔骨骼肌中發(fā)現(xiàn)M型PLA2R。人體腎小球足細(xì)胞主要表達(dá)M型PLA2R,分子質(zhì)量約180 kD,是I型跨膜蛋白,屬于甘露糖受體家族成員[11],由跨膜區(qū)域、胞質(zhì)尾部和細(xì)胞外部分構(gòu)成,細(xì)胞外部分包括N端富含半胱氨酸的結(jié)構(gòu)域(CysR),纖連蛋白樣II型結(jié)構(gòu)域(FnII)和8個C型凝集素結(jié)構(gòu)域(CTLD)[12]。研究表明,PLA2R表位區(qū)域包含CysR、FnII和CTLD,其蛋白空間構(gòu)象改變使機(jī)體產(chǎn)生PLA2R抗體,在基底膜外側(cè)與抗原結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物, 激活自身補體系統(tǒng),導(dǎo)致基底膜增厚和足細(xì)胞受損[13]。研究發(fā)現(xiàn),MN患者血清PLA2R抗體與CysR抗原結(jié)合的病情較輕,預(yù)后良好,PLA2R抗體與CTLD1或CTLD7抗原結(jié)合的患者病情較重,易復(fù)發(fā)且預(yù)后欠佳[14]。

    2 PLA2R在PMN中的臨床應(yīng)用

    臨床上患者需腎穿刺活檢確診PMN,該方法并發(fā)癥較多且部分患者不能或拒絕行此有創(chuàng)檢查。因此,尋找早期準(zhǔn)確、非侵入性方法對PMN診斷極為重要。隨著對MN的研究進(jìn)展,已發(fā)現(xiàn)通過血清學(xué)檢測的PMN特異性PLA2R抗體,該方法對患者損傷小,適用于存在腎活檢禁忌癥的情況。Hoxha等[15]發(fā)現(xiàn),PMN患者PLA2R抗體陽性率81%。另一研究[16]發(fā)現(xiàn)PMN患者PLA2R抗體陽性率53%。Qin等[17]對我國60例PMN患者進(jìn)行研究,49例(82%)血清PLA2R抗體陽性。Meta分析結(jié)果顯示,PLA2R抗體診斷PMN的敏感性可達(dá)68%,特異性約97%[18],同時目前尚未發(fā)現(xiàn)非MN患者血清檢測出PLA2R抗體[19]。雖然PLA2R抗體陽性的敏感性與檢測方法和定義陽性的臨界值相關(guān)[20, 21],但上述研究仍表明血清PLA2R抗體陽性可能為PMN。一項臨床研究[22]表明,血清PLA2R抗體陽性的MN患者其腎穿刺病理活檢主要診斷為PMN。該研究對PLA2R抗體陽性腎功能代償組[eGFR>60 mL/(min·1.73 m2)]和失代償組[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]進(jìn)行調(diào)查,結(jié)果顯示PLA2R抗體陽性、無MN繼發(fā)病因和腎功能代償組,病理診斷均為PMN;PLA2R抗體陽性、無MN繼發(fā)病因和腎功能失代償組,5例(14%)存在其他診斷,分別診斷為FSGS、糖尿病腎病、新月體腎小球腎炎、急性腎小管壞死和急性間質(zhì)性腎炎。故腎功能正常的MN患者PLA2R抗體陽性且無繼發(fā)病因時,可采用血清檢測方法診斷PMN。但需更多前瞻性研究進(jìn)一步驗證此方法。

    研究發(fā)現(xiàn)[23, 24]少數(shù)SMN(如乙型病毒性肝炎、惡性腫瘤)患者血清PLA2R抗體陽性,考慮可能是PMN和SMN同時存在,故PLA2R抗體陽性提示PMN,但不能排除合并SMN的可能。因此,若PLA2R抗體陽性、無MN繼發(fā)病因且腎功能正常,可優(yōu)先通過血清檢測診斷PMN;若PLA2R抗體陽性且存在MN繼發(fā)病因或腎功能異常,應(yīng)盡可能行腎穿刺活檢以明確診斷并評估腎臟損傷程度,及時給予有效的治療方案。如存在腎活檢絕對禁忌癥(孤立腎、腎萎縮等),可根據(jù)臨床指南和經(jīng)驗給予患者合適的治療方案并定期復(fù)查。

    PLA2R抗體陰性尚不能排除PMN。既往研究發(fā)現(xiàn), PMN患者PLA2R抗體陽性率為57%,24%PLA2R抗體陰性的PMN患者行腎活檢PLA2R染色,免疫沉積物中檢測出PLA2R[25]。多項研究[26, 27]提示,血清PLA2R抗體檢測PMN患者的敏感性低于腎小球免疫沉積物PLA2R,抗原特異性約為100%。因此,若PLA2R抗體陰性,應(yīng)行腎活檢PLA2R染色以明確診斷,如PLA2R染色陽性,則強烈提示PMN,如PLA2R染色陰性,則這類患者需進(jìn)一步檢查。此外,研究發(fā)現(xiàn)[28],少部分患者初期PLA2R抗體陰性,數(shù)月后復(fù)測血清PLA2R抗體陽性,故對初始血清PLA2R抗體陰性且不希望行腎活檢或存在禁忌癥的病情穩(wěn)定患者,可短期內(nèi)定期復(fù)查PLA2R抗體。

    PLA2R抗體及滴度檢測與PMN患者預(yù)后存在關(guān)聯(lián)。Hofstra等[29]研究發(fā)現(xiàn),PLA2R抗體與臨床狀態(tài)密切相關(guān),PLA2R抗體陰性PMN患者蛋白尿更易緩解。另有研究[30]對PMN患者進(jìn)行1年隨訪,結(jié)果顯示PLA2R抗體陰性患者完全緩解率高于PLA2R抗體陽性患者(61% vs 36%)。研究表明[31]PLA2R抗體滴度持續(xù)降低的患者臨床緩解率更高,預(yù)后良好。PLA2R抗體滴度逐漸下降提示患者病情得以緩解,而滴度逐漸升高或持續(xù)較高提示疾病嚴(yán)重,預(yù)后欠佳[32]。De等[33]提出可連續(xù)監(jiān)測PLA2R抗體滴度(2次/月),對行免疫抑制劑治療的PMN患者疾病狀態(tài)進(jìn)行評估,半年內(nèi)若PLA2R抗體滴度下降>90%,應(yīng)考慮停止使用免疫抑制劑;若PLA2R抗體滴度下降50%~90%,應(yīng)繼續(xù)該免疫抑制劑治療;若PLA2R抗體滴度下降<50%,應(yīng)考慮更改免疫抑制治療方案。因此,連續(xù)評估PLA2R抗體及滴度有助于判斷PMN患者治療療效和預(yù)后狀態(tài)。

    3 IgG亞類的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

    免疫球蛋白G(immunoglobulin G,IgG)是血清中免疫球蛋白主要成分。IgG重鏈恒定區(qū)(heavy chain constant,CH)決定其分類或亞分類。CH區(qū)由14號染色體上C基因編碼[34]。C基因突變使IgG亞類蛋白序列發(fā)生改變[35]。IgG亞類分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4,在血清中都以單體的形式存在,IgG1所占比例最高。IgG亞類具有調(diào)理作用和補體激活功能,IgG1、IgG2和IgG3通過Fab段和Fc段分別與微生物和吞噬細(xì)胞相互作用,介導(dǎo)吞噬細(xì)胞清除微生物[36]。各亞類可結(jié)合C1q激活補體經(jīng)典途徑,其強度略有差別,IgG1和IgG3最高效,IgG2作用較弱,IgG4對Fc受體和C1q結(jié)合能力均較低,很難發(fā)揮調(diào)理和補體激活作用[37]。而且IgG4可發(fā)生Fab臂交換,產(chǎn)生兩種不同抗體,導(dǎo)致IgG4不能結(jié)合抗原形成免疫復(fù)合物[38]。IgG4沉積導(dǎo)致腎臟受損機(jī)制較為復(fù)雜,IgG4可能通過甘露糖-凝集素途徑激活補體級聯(lián)反應(yīng);另一種論點是IgG4沉積,可能通過經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng),損傷基底膜和足細(xì)胞[39]。PMN患者腎小球以IgG4沉積為主,SMN患者可見其他IgG亞類,狼瘡相關(guān)性MN主要是IgG1或IgG3,惡性腫瘤相關(guān)性MN以IgG1或IgG2為主[40]。

    4 IgG亞類在PMN中的臨床應(yīng)用

    血清IgG在人體免疫反應(yīng)中起著不可或缺的作用。IgG4是血清PLA2R抗體的主要類型,與PLA2R共存于PMN患者腎小球,SMN患者腎小球尚未發(fā)現(xiàn)IgG4沉積[41]。血清IgG4在總IgG含量最少,但其血清中水平的增多或減少均會導(dǎo)致機(jī)體代謝異常。IgG4相關(guān)全身性疾病(IgG4-related systemic disease,IgG4-RSD)是大量IgG4陽性淋巴漿細(xì)胞性浸潤及不同程度的纖維化和血清IgG4水平升高的罕見疾病,PMN疾病可見血清IgG4水平升高和基底膜伴有IgG4沉積。臨床上考慮PMN的患者通常采用血清PLA2R抗體檢測進(jìn)行篩查,若PLA2R抗體陰性,應(yīng)行腎活檢PLA2R染色,若PLA2R染色陰性,在無MN繼發(fā)病因前提下,可進(jìn)行腎組織IgG亞類染色。研究[40, 42]顯示,檢測腎小球沉積物中PLA2R和IgG亞類對鑒別PMN和SMN具有重要價值,特別是聯(lián)合檢測PLA2R和IgG4,對PMN具有很高的特異性,若腎小球以IgG4沉積為主,符合PMN診斷;若PLA2R染色陽性伴IgG4沉積,則高度支持PMN診斷。

    血清IgG4滴度與PMN患者預(yù)后存在一定關(guān)聯(lián)。Hofstra等[43]提出在PMN患者中血清IgG4滴度與24 h尿蛋白定量存在顯著正相關(guān)性,血清IgG4水平高,患者預(yù)后欠佳。尿IgG4水平高提示腎臟損傷嚴(yán)重[44]。Branten等[45]研究發(fā)現(xiàn)尿IgG4水平高的PMN患者臨床緩解率低,治療復(fù)發(fā)率高。因此,檢測血清IgG4滴度和尿IgG4水平對PMN患者預(yù)后狀況具有一定指導(dǎo)意義。

    5 THSD7A的結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制

    THSD7A是腎小球足細(xì)胞足突上的跨膜蛋白,分子質(zhì)量約250 kD,由胞外部分、跨膜部及胞內(nèi)段組成[46]。THSD7A主要存在于PLA2R陰性的PMN患者足細(xì)胞膜上,在內(nèi)皮細(xì)胞及系膜細(xì)胞少有表達(dá)。研究表明[47]PMN腎小球足細(xì)胞表面THSD7A水平增加是致病原因之一,THSD7A抗體與抗原結(jié)合形成原位免疫復(fù)合物,激活補體系統(tǒng),形成C5b-9膜攻擊復(fù)合物,損傷足細(xì)胞,破壞腎小球的濾過屏障,從而導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生蛋白尿和相應(yīng)臨床癥狀。

    6 THSD7A在PMN中的臨床應(yīng)用

    THSD7A是人腎小球足細(xì)胞上的另一靶抗原,對PLA2R或其抗體陰性的PMN具有潛在的診斷價值。研究發(fā)現(xiàn)[48],8%~14%的PLA2R抗體陰性PMN患者血清中存在THSD7A抗體。另一研究顯示[49],PLA2R抗原陰性PMN患者血清THSD7A抗體陽性率為9.1%,腎小球THSD7A陽性率為19.2%。腎小球THSD7A陽性與血清THSD7A抗體陽性存在聯(lián)系。Sharma等[50]發(fā)現(xiàn),腎小球THSD7A陽性PMN患者,血清檢測THSD7A抗體陽性;腎小球THSD7A陰性PMN患者,血清未發(fā)現(xiàn)THSD7A抗體。該研究還發(fā)現(xiàn)2.4%~9.1% PMN患者腎小球THSD7A陽性,陽性率雖低,但特異性接近100%。目前研究尚未發(fā)現(xiàn)非PMN患者檢測出THSD7A及其抗體[51]。因此, THSD7A腎小球陽性或血清抗體陽性患者符合PMN診斷。李佳寧等[52]在PMN患者隨訪中發(fā)現(xiàn),THSD7A抗體陽性患者確診腎病綜合征比例更高、血清白蛋白水平更低、達(dá)到部分緩解時間更長。故THSD7A及抗體在PMN診斷、預(yù)后判斷等方面有重要作用。需要注意,研究證實THSD7A陽性PMN患者發(fā)生惡性腫瘤風(fēng)險高[53],需接受年齡相適應(yīng)的腫瘤篩查。少數(shù)PMN患者血清學(xué)或組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)THSD7A和PLA2R雙陽性[54],其具體機(jī)制尚不明確,需更加深入研究。

    7 總結(jié)與展望

    MN是一種常見的腎小球疾病,具有發(fā)病率高、臨床預(yù)后差異較大的特點。盡管目前腎穿刺活檢是PMN診斷的金標(biāo)準(zhǔn),隨著研究的不斷深入,一系列研究表明,PLA2R、IgG4和THSD7A血清學(xué)和組織學(xué)檢測在PMN和SMN鑒別診斷上具有重要臨床價值,尤其適用于存在腎活檢禁忌癥的患者,可予進(jìn)一步推廣應(yīng)用。但關(guān)于PLA2R和THSD7A更深層次的臨床價值仍需進(jìn)一步探究,如SMN患者PLA2R抗體陽性原因,PLA2R抗體滴度檢測的具體診斷標(biāo)準(zhǔn),非PMN患者能否檢測出THSD7A,THSD7A和惡性腫瘤發(fā)病之間的關(guān)聯(lián),THSD7A和PLA2R雙陽性患者兩種抗體之間相互關(guān)系,是否存在其它自身靶抗原等均有待進(jìn)一步研究加以闡明。

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