基于磁共振成像的棕色脂肪檢測研究現(xiàn)狀

祝翠玲，張曉東

作者單位：

南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院影像科(廣東省骨科研究院)，廣州 510630

隨著人類生活質(zhì)量的提高，肥胖逐漸成為困擾人類日常生活中的重要問題，過度肥胖將導致糖尿病、血管性疾病、心臟功能障礙或其他代謝相關性疾病。棕色脂肪(brown adipose tissue，BAT)是一種存在于人類和嚙齒類動物的產(chǎn)熱組織，因為其線粒體中存在特異性的解耦聯(lián)蛋白(uncoupling protein1，UCP-1)，能夠?qū)⒛芰哭D(zhuǎn)化為熱量釋放，從而改善糖、脂代謝，因此可預防肥胖的發(fā)生。如何對棕色脂肪的量和活性進行準確的定量檢測也成為當今的研究熱點和難點，目前棕色脂肪的檢測尚無統(tǒng)一標準，18F-FDG正電子發(fā)射斷層掃描和計算機斷層掃描(18F-FDG positron emission tomography computer tomography，18F-FDG PET-CT)是最早在成人體內(nèi)有棕色脂肪顯像的一種成像檢測技術[1-3]，然而進行PET-CT檢測時，BAT攝取會受多種因素影響，如外界環(huán)境溫度、體重指數(shù)、β腎上腺素能受體阻滯藥物等，并且會低估18F-FDG的攝取率[4]。另外，PET-CT檢查費用昂貴，有輻射，無法短期重復檢查，不能檢測未激活狀態(tài)的棕色脂肪[5]。而MRI因為具有無輻射、對脂肪等軟組織有良好的分辨率、可同時檢測未激活和激活狀態(tài)的BAT、相對PET-CT價格低等優(yōu)勢，在檢測棕色脂肪方面引起了廣泛的研究興趣。筆者對多種檢測棕色脂肪的MRI技術分別進行介紹。

1 棕色脂肪的基礎和臨床研究現(xiàn)狀概述

人體內(nèi)至少有兩種脂肪組織：白色脂肪(white adipose tissue，WAT)和BAT，二者的結構組成及功能均不同，白色脂肪主要作用是脂肪儲存和保持體溫，主要分布于皮下、網(wǎng)膜和腸系膜等處。嬰幼兒的棕色脂肪主要分布于肩胛區(qū)、鎖骨上區(qū)、心包旁、腎上腺區(qū)和主動脈旁，而成人的棕色脂肪主要分布在頸部、鎖骨上、主動脈旁、椎旁和腎上腺區(qū)的脂肪庫內(nèi)，以頸部鎖骨上區(qū)最為常見及顯著，主要作用是產(chǎn)生熱量[6-7]。BAT早期被認為僅存于新生兒及嬰幼兒體內(nèi)，但隨著年齡的增長其逐漸消失[8]。有學者在PET-CT檢查中發(fā)現(xiàn)，棕色脂肪也可存在于成人，并且其含量、活性與胰島素的敏感性、肥胖程度和年齡呈負相關[9-10]。棕色脂肪產(chǎn)熱的具體機制是：棕色脂肪細胞內(nèi)含大量的線粒體，而線粒體內(nèi)含有一種獨特的產(chǎn)熱蛋白，UCP-1[11]，通過消耗體內(nèi)脂質(zhì)和葡萄糖等能源物質(zhì)，使機體產(chǎn)生ATP的途徑解偶聯(lián)，直接產(chǎn)生熱量。寒冷等刺激可安全有效地激活棕色脂肪，棕色脂肪激活后灌注和代謝增加，UCP-1表達增加[12]，活化的棕色脂肪優(yōu)先氧化脂質(zhì)作為燃料，也可用葡萄糖作為底物[13-14]，其產(chǎn)熱增加、促進脂肪和糖代謝。另有研究表明，在動物實驗中，移植的外源性棕色脂肪也可刺激內(nèi)源性棕色脂肪調(diào)節(jié)代謝的功能增強，棕色脂肪細胞相關基因表達顯著增加使動物糖耐量提高，能量消耗顯著增加[15]。因此，增加內(nèi)源性能量代謝新的途徑-激活棕色脂肪，已成為肥胖及糖尿病等影響人類健康的代謝性疾病的潛在治療靶點。

有效檢測不同代謝狀態(tài)的BAT在肥胖癥的治療中起重要作用。18F-FDG PET-CT早期應用于臨床檢測BAT，但因其存在諸多缺點且只能檢測代謝活躍的棕色脂肪[16]，現(xiàn)已不作為首選方式，其他還有間接氣體交換測溫法、紅外線測溫法、交感神經(jīng)張力測定法、棕色脂肪稱重，但這些方法都局限于特定的實驗室中進行，或者測量單一、準確性差，UCP-1水平監(jiān)測雖是最客觀的量化檢測方法，但需要有創(chuàng)的基因?qū)W技術，均無法在臨床上進行活體評估或動態(tài)監(jiān)測。由于棕色脂肪和白色脂肪的飽和脂肪酸與水含量不同[17]，且棕色脂肪毛細血管密集，具有豐富的氧氣、血液供應和富含鐵的線粒體，這些生理特性使得可以利用MR成像方法來區(qū)分棕色脂肪和白色脂肪、定位棕色脂肪及估算棕色脂肪含量與檢測棕色脂肪活性。

2 磁共振成像檢測棕色脂肪的研究現(xiàn)狀

2.1 基于弛豫時間的磁共振成像

T1WI和T2WI最早用于檢測棕色脂肪是利用棕色脂肪與白色脂肪的T1和T2弛豫時間差異進行檢測，因為棕色脂肪與白色脂肪相比細胞內(nèi)外水含量更高，且含鐵量和線粒體密度和血管密度都要高于白色脂肪，因此棕色脂肪T2WI和T2*的弛豫值更低，信號較白色脂肪低，在肩胛區(qū)三角形白色脂肪深部定位可見形似“翅膀”的棕色脂肪。在Grimpo等[18]的實驗中，能夠通過T1WI和T2WI圖像觀察小鼠的棕色脂肪激活狀態(tài)與寒冷或腎上腺素刺激后的體積與信號，常溫情況下，在T1加權圖像上，棕色脂肪表現(xiàn)為不均勻的信號，中心區(qū)域為低信號而周圍為相對高的信號，表明中心含有更多的線粒體和細胞質(zhì)，有更大的代謝潛力，而外周的脂質(zhì)含量更多；使用腎上腺素或寒冷刺激后，低信號范圍明顯擴大，而5℃時整個肩胛區(qū)脂肪組織轉(zhuǎn)變?yōu)榈托盘?，棕色脂肪已完全活化，脂質(zhì)成分降低，血供增加。Khanna等[19]在T2加權圖像上觀察代謝狀態(tài)活躍的棕色脂肪，活化的棕色脂肪因為血氧減少而信號下降20%左右。盡管該方法簡單快速且近年的研究進一步優(yōu)化，但是棕色脂肪的T1和T2成像仍無法辨別其組成和細微結構，且棕色脂肪和白色脂肪的T1WI和T2WI信號存在較多重疊，有時難以區(qū)分二者。

2.2 基于化學位移的磁共振成像

棕色脂肪相對白色脂肪，不飽和甘油三酯比例低、水含量較高[20-21]，因此，可利用化學位移現(xiàn)象，用氫質(zhì)子磁共振波譜成像或者基于Dixon的脂肪定量技術，計算組織水和脂肪的相對比例，得到脂肪分數(shù)(fat fraction，F(xiàn)F)或者脂肪信號分數(shù)(fat signal fraction，F(xiàn)SF)，從而識別棕色脂肪和估算其體積。氫質(zhì)子磁共振波譜成像由于易受磁場不均勻性的影響、單體素定位差且后處理過程復雜，應用較少，但由于WAT比BAT有更高的雙鍵數(shù)及亞甲基間雙鍵數(shù)，因此其可檢測棕色脂肪的不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸比例。研究證實基于Dixon的磁共振成像測量FF可檢測未激活狀態(tài)及激活狀態(tài)的棕色脂肪，棕色脂肪激活后代謝增加，脂質(zhì)消耗增加以及血流灌注增加[22]，導致水含量增加，F(xiàn)F下降。Smith等[23]在不同環(huán)境下使用水脂分離MRI測量FF，發(fā)現(xiàn)小鼠肩胛區(qū)BATFF與溫度呈正相關。在嚙齒類動物，大多數(shù)研究表明棕色脂肪的FF (20%～50%)明顯低于白色脂肪(70%～90%)，個別研究提示棕色脂肪的FF可高達80%[16]。Hu等[24]發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增長，小鼠棕色脂肪的FF也會增長(從50%漲至60%)。在Holstila等[25]的研究中，在正常溫度條件下，將傳統(tǒng)的雙回波(正反相位)序列與飽和反轉(zhuǎn)恢復序列(spectral presaturation inversion recovery，SPIR)結合，創(chuàng)造出命名為DUAL-SPIR的序列，用于檢測棕色脂肪的代謝狀態(tài)與體積，結果與18F-FDG PET-CT和棕色脂肪解剖標本做比較，認為18F-FDG PET/CT圖像測量的棕色脂肪范圍要小于實際標本的大小與DUAL-SPIR測得的棕色脂肪大小，而傳統(tǒng)正反相位成像得出的棕色脂肪體積要稍大于標本的體積，僅DUAL-SPIR上測得的棕色脂肪量與實際最相符。另外，F(xiàn)F與18F-FDG PET-CT的攝取增加具有一致性，許多棕色脂肪成像的研究都將基于化學位移的成像技術與18F-FDG PET-CT結合起來，觀察在寒冷或腎上腺素注射刺激后，棕色脂肪的體積或信號變化。

水脂分離技術本質(zhì)是兩點Dixon技術，采用梯度雙回波化學位移成像，可以同時生成水圖和脂肪圖，這些圖像用于構建FF圖，得到脂肪分數(shù)FF=FF(fat)/FF(water)+FF(fat)。Franz等[26]利用PET、MRI與兩點Dixon水脂分離方法來區(qū)分棕色脂肪和白色脂肪，研究證實在所有小兒受試者中，鎖骨上BAT的SFF顯著低于臀部WAT，且老年組的鎖骨上SFF明顯高于小兒組。由于棕色脂肪自身的動態(tài)[27]變化特性(FF可由于產(chǎn)熱或代謝在相對短時間內(nèi)發(fā)生變化)，且棕色脂肪和白色脂肪可混合存在，F(xiàn)F往往體現(xiàn)的是棕色脂肪與白色脂肪混合的脂肪區(qū)域的總體脂肪分數(shù)，BAT的測量存在部分容積效應，因此Romu等[28]使用相對脂肪含量(RFC)來量化棕色脂肪體積及脂肪分數(shù)，RFC是通過去除WAT體素(定義為脂肪分數(shù)高于0.90的體素)估計的信號偏差來計算的，從而校準圖像，使用WAT作為內(nèi)部信號參考。另外該技術B0磁場不均勻會產(chǎn)生相位誤差，影響定量測量的準確性。

迭代最小二乘法非對稱水脂分離技術(iterative decomposition of water and fat with echo asymmetric and leastsquares estimation，IDEAL)除可以生成FF圖以外還可以生成T2*圖。相對于脂肪細胞本身的大小來說，MRI所用體素大(在白色脂肪棕色化的過程中，棕色脂肪相對體積過小而難以識別)，所以不能把棕色脂肪的FF作為絕對或者單一明確識別棕色脂肪的指標。又因為脂肪不是棕色脂肪獨有的信號特征，且棕色脂肪含鐵量與線粒體密度高，在T2*上多表現(xiàn)為低信號，但FF圖像的分辨率高于T2*圖像和PET-CT的分辨率，所以多將T2*與FF結合起來共同鑒別棕色脂肪與白色脂肪[29-30]。Hu等[31]利用IDEAL技術進行小鼠BAT離體掃描發(fā)現(xiàn)與瘦小鼠組相比，肥胖組小鼠BAT的T2*更長，質(zhì)子密度脂肪分數(shù)(proton density fat fraction，PDFF)更大。然而該技術的缺點是不能從根本上消除T2*效應[32]，且空間分辨率有限，隨著分辨率的提高，回波次數(shù)增加，每個回波的采集時間也隨之延長，而在應用于人體掃描時高分辨率和短時間掃描對于減少部分容積效應和運動偽影非常重要。

目前，隨著Dixon技術的發(fā)展，改良Dixon脂肪定量技術如最小二乘法估計和不對稱回波迭代分解水和脂肪成像(IDEAL-IQ)或(mDixon-Quant)最常應用于脂肪的識別與檢測，也是目前最為便捷、準確的磁共振脂肪定量技術[33-34]。最常用的是6回波mDixon技術，一次可采集6個回波，縮短了掃描時間從而保證了圖像的信噪比(signal-to-noise ratio，SNR)。Lundstr?m等[35]在研究超重-肥胖表型的青少年中得出FF和T2*與肥胖呈正相關。Deng等[36]通過研究正常、超重及肥胖青年男性在激活與未激活狀態(tài)下棕色脂肪的特征，發(fā)現(xiàn)FF和R2*是非肥胖人群和肥胖人群鑒別的良好預測因子。Gashi等[37]等在健康成人冷暴露時使用6回波Dixon技術進行動態(tài)MRI掃描，可以直接觀察FF和R2*(R2*=1/T2*)的變化。而最近有學者[38]在人體內(nèi)利用20回波多回波梯度采集與6回波進行比較，證實其可以對脂肪組織進行PDFF和T2*的多參數(shù)分析，進行T2*校正并可提高其準確。該技術可以同時獲得R2*圖，無需復雜的后處理及校正步驟。

2.3 血流灌注成像

棕色脂肪存在豐富的血流灌注，通過磁共振相關反映血流灌注的技術也可以間接檢測棕色脂肪。有學者[39]使用對比增強MRI利用超順磁性氧化鐵納米晶體(SPIOs)，可以通過實時MRI測量BAT活性，比較增強前、后信號強度變化，篩選出高血流灌注的脂肪組織，間接估測其體積。對比增強MRI通過觀察對比劑隨時間擴散至周圍組織的情況，主要用于反映組織內(nèi)微血管的滲透特性，但使用對比劑有一定的副作用，不利于短期內(nèi)重復檢查。體素內(nèi)不相干運動成像(intravoxel incoherent motion imaging，IVIM)是DWI的擴展，已用于多種病變的解剖定位和腫瘤學領域[40]，可測量組織微血管中循環(huán)血液(毛細血管灌注)和微觀水流動(擴散)特性。灌注系數(shù)(D*)反映毛細血管血流的水流動性，灌注分數(shù)描述毛細血管在單位組織體積內(nèi)占據(jù)的空間量。Deng等[41]用IVIMDWI評估正常體重和肥胖兒童BAT血流灌注，發(fā)現(xiàn)青春期前肥胖兒童BAT灌注下降即代表灌注的假擴散系數(shù)(D*)值降低，青春期兒童亞組之間統(tǒng)計學有顯著性差異。雖然IVIM無需使用對比劑，可重復監(jiān)測BAT的血流灌注，但IVIM相關參數(shù)受計算模型的影響，b值大小和數(shù)量的選取尚無統(tǒng)一參考值，準確性較低。

也有學者利用血氧水平依賴功能磁共振成像(bloodoxygen-level-dependent，BOLD-fMRI)檢測棕色脂肪的活性[19]，發(fā)現(xiàn)大鼠激活的棕色脂肪BOLD信號明顯增強，且與18F-FDG PET-CT的攝取增加具有一致性[29]。BOLD-fMRI基于氧耗和血流量增加的原理，能敏感地檢測到氧合血紅蛋白和脫氧血紅蛋白相對含量的變化和氧的消耗，這有利于動態(tài)觀察棕色脂肪激活后的變化，而BOLD-fMRI僅限于檢測激活后的棕色脂肪。此外，研究表明，在棕色脂肪活躍、血流增加時，耗氧量的增加是血流增加的10倍，導致棕色脂肪內(nèi)氧含量明顯降低，T2*信號下降[19]；且在用胰島素激活棕色脂肪的實驗中[42]，棕色脂肪的灌注增加并不明顯，而耗氧量增加，所以通過灌注成像來進行棕色脂肪檢測只是間接的方法。

2.4 其他磁共振成像方法

超極化磁共振成像使用體外核自旋極化，可以極大提高信噪比，基于氙氣的超極化MRI也被用于研究嚙齒類動物的BAT[43]，吸入的超極化氙氣被輸送到肺等器官，溶解的氣體按組織灌注率的比例在不同的組織中積累，高度血管化的BAT在激活時對氙的吸收增加了15倍以上；后來又有學者[44-45]使用超極化(1-13C)丙酮酸及超極化氙(129Xe) MRI對小鼠進行活性棕色脂肪組織的評估，由于此種方法對磁共振設備要求高，因此未能受到廣泛應用。Z譜成像(ZSI)由于不受B0場非均勻性和脂肪-水交換的影響，常用來區(qū)分BAT和WAT，但目前該技術應用于檢測BAT僅見兩篇[46-47]；紅外熱成像(infrared thermography，IRT)檢測棕色脂肪的溫度可以反映其產(chǎn)熱功能，目前主要是用紅外成像儀測量，但由于其只能檢測淺表組織及探頭對應區(qū)域中的棕色脂肪，受局部組織血流量的變化影響，對體內(nèi)深層區(qū)域的溫度變化不敏感，測量結果的不準確等局限性，不能真正反映棕色脂肪的溫度及功能。最近有學者[48-49]同時應用PET、MR及IRT實現(xiàn)解剖與功能的融合，能夠比較全面地檢測棕色脂肪，但其研究尚處于初步階段。

3 小結及展望

綜上所述，BAT對于診治肥胖、糖尿病代謝性疾病具有潛在價值，準確檢測其作用及機制對此類疾病的臨床診療具有重要意義。隨著MR技術的不斷深入研究，其可進一步反映BAT的形態(tài)學與結構組成特點，從而揭示其作用機理。當然，不同的MRI技術及參數(shù)各有優(yōu)勢與局限性，在活體檢測棕色脂肪時聯(lián)合應用多個MRI參數(shù)，進一步開發(fā)新的MRI定量檢測BAT技術及監(jiān)測指標或許是新的研究趨勢。

利益沖突：無