磁共振功能成像在腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展鑒別診斷中的應(yīng)用進(jìn)展

秦丹蕾，張輝

高級別膠質(zhì)瘤(high-grade glioma，HGG)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腫瘤，其惡性程度高，預(yù)后差，患者中位生存期為14～18個月[1]。目前高級別膠質(zhì)瘤標(biāo)準(zhǔn)治療方法是手術(shù)切除和術(shù)后同步放化療，同時輔以6個周期替莫唑胺(temozolomide，TMZ)治療[2]。臨床隨訪發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤術(shù)后同步放化療后會產(chǎn)生新的強(qiáng)化病灶或原強(qiáng)化病灶的擴(kuò)大，病理組織活檢是診斷膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的金標(biāo)準(zhǔn)，但其有創(chuàng)性限制了在臨床上的應(yīng)用。因此，早期應(yīng)用無創(chuàng)影像學(xué)檢查手段評估膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展對治療方案的選擇和預(yù)后十分重要。常規(guī)MRI鑒別兩者價值有限，本文就磁共振功能成像技術(shù)在鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展方面的研究予以綜述，從而指導(dǎo)臨床治療，改善患者預(yù)后。

1 腦膠質(zhì)瘤術(shù)后假性進(jìn)展的概況

假性進(jìn)展(pseudoprogression，PsP)是膠質(zhì)瘤治療后早期放射性腦損傷的主要表現(xiàn)形式。影像學(xué)上，這種現(xiàn)象表現(xiàn)為膠質(zhì)瘤患者術(shù)后同步放化療后3～6個月內(nèi)術(shù)區(qū)出現(xiàn)新的強(qiáng)化病灶，類似腫瘤復(fù)發(fā)，但不改變治療方案，它會逐漸消退或保持穩(wěn)定[3-4]。不同的研究報道假性進(jìn)展發(fā)生率在10%～40%之間[3，5-6]。假性進(jìn)展的發(fā)病機(jī)制尚不明確，認(rèn)為是對有效治療的過度反應(yīng)，同時放療會導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血腦屏障破壞、少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷進(jìn)而引起血管擴(kuò)張、毛細(xì)血管通透性增加[3，7]。有報道發(fā)現(xiàn)假性進(jìn)展與O6-甲基鳥嘌呤-DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)啟動子甲基化狀態(tài)和異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)密切相關(guān)，MGMT啟動子甲基化和IDH1突變患者更容易發(fā)生假性進(jìn)展并且有更好的預(yù)后[7-9]。因此假性進(jìn)展的病理生理特征和相關(guān)分子變化需要進(jìn)一步研究。

2 磁共振功能成像鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展

2.1 擴(kuò)散加權(quán)成像

擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是能夠早期對活體組織中水分子擴(kuò)散進(jìn)行測量的唯一方法。近年來通過定量分析平均ADC值、累積ADC直方分析[10]以及參數(shù)響應(yīng)圖[11]來鑒別假性進(jìn)展與復(fù)發(fā)。Kazdar等[12]研究發(fā)現(xiàn)病變平均ADC值大于1.313×10-3mm2/s時，診斷假性進(jìn)展的敏感性和特異性達(dá)到98.3%和100.0%。由于放療后術(shù)區(qū)病理復(fù)雜，不同組織成分以及異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)狀態(tài)會對ADC值產(chǎn)生影響，有研究發(fā)現(xiàn)與IDH突變型膠質(zhì)瘤相比，IDH野生型膠質(zhì)瘤ADC值較低[13]。體素內(nèi)不相干運動加權(quán)成像(intravoxel incoherent motion，IVIM)是在DWI基礎(chǔ)上形成的一種雙指數(shù)模型，能夠同時獲取擴(kuò)散和灌注參數(shù)。Kim等[14]對51例經(jīng)病理證實為膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)(31例)及治療后改變(20例)的患者進(jìn)行IVIM-DWI掃描，得出IVIM灌注參數(shù)f累積頻率直方圖第90個百分位數(shù)值在腫瘤復(fù)發(fā)組顯著高于治療后反應(yīng)組，而擴(kuò)散參數(shù)D和ADC值第10百分位數(shù)值明顯低于治療后反應(yīng)。隨后一項前瞻性研究[15]將IVIM-DWI和三維動脈自旋標(biāo)記成像(three-dimensional arterial spin labeling imaging，3D-ASL)聯(lián)合來評估各參數(shù)的鑒別性能，為鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展提供了新的思路和方法。擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)能夠反映組織水分子運動各向異性。有研究[16]發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組與假性進(jìn)展組平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)和分?jǐn)?shù)各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)參數(shù)值明顯不同，與腫瘤復(fù)發(fā)相比，假性進(jìn)展增強(qiáng)區(qū)MD值較高而FA值較低。復(fù)發(fā)后FA升高可能與復(fù)發(fā)后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤可產(chǎn)生大量特異性胞外基質(zhì)有關(guān)，作為腫瘤細(xì)胞粘附和隨后遷移的底物。由于治療反應(yīng)的異質(zhì)性，高密度細(xì)胞腫瘤區(qū)和炎癥過程都可引起MD降低。擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是DTI技術(shù)的延伸，能夠捕捉水分子的非高斯擴(kuò)散并反映組織的異質(zhì)性，該技術(shù)可用來監(jiān)測瘤周水腫區(qū)腫瘤細(xì)胞的浸潤程度[17]。目前臨床上用DWI衍生技術(shù)來區(qū)分膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的研究相對較少。

2.2 灌注加權(quán)成像

灌注加權(quán)成像(perfusion weighted maging，PWI)是反映組織微血管分布和血流灌注情況的一種技術(shù)，目前臨床上常用的灌注成像技術(shù)主要包括動態(tài)磁敏感對比增強(qiáng)MRI (dynamic susceptibility contrast MRI，DSC-MRI)、動態(tài)對比增強(qiáng)MRI (dynamic contrast-enhanced MRI，DCE-MRI)和動脈自旋標(biāo)記成像(arterial spin labeling imaging，ASL)。DCE-MRI灌注技術(shù)中反映微血管通透性的Ktrans、反映血管外或細(xì)胞外空間容量Ve以及反映血管內(nèi)或血漿內(nèi)空間容量Vp對治療后膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的預(yù)后有預(yù)測價值。Thomas等[18]研究發(fā)現(xiàn)Ktrans值和Vp值具有較高的診斷效能，復(fù)發(fā)組Ktrans和Vp均高于假性進(jìn)展組，當(dāng)Vp＜3.7時，診斷為假性進(jìn)展的敏感度和特異度分別為85%和79%，當(dāng)Ktrans＞3.6時，診斷為復(fù)發(fā)的敏感度和特異度分別為69%和79%。然而有研究[19]發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)瘤術(shù)后假性進(jìn)展組的Ktrans值明顯高于復(fù)發(fā)組，與之前研究結(jié)果相反。在實際中大多數(shù)DCE數(shù)據(jù)采集和藥代動力學(xué)模型缺乏一致性將會導(dǎo)致研究結(jié)果不一致，因此需進(jìn)一步研究和優(yōu)化。DSCMRI技術(shù)其采集速度較快，后處理簡單，被廣泛應(yīng)用于臨床。許多研究常用最大或平均相對腦血容量(relative cerebral blood volume，rCBV)來鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展，Prager等[20]研究認(rèn)為膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)組rCBV值明顯高于假性進(jìn)展組，當(dāng)rCBV＜1.07時診斷膠質(zhì)瘤術(shù)后假性進(jìn)展的敏感性和特異性分別為75%和100%；Wang等[16]發(fā)現(xiàn)最大rCBV的閾值為4.06對鑒別膠質(zhì)瘤假性進(jìn)展與復(fù)發(fā)有意義。由于灌注圖像后處理協(xié)議及標(biāo)準(zhǔn)不同導(dǎo)致閾值缺乏統(tǒng)一性，以及對比劑外滲到血管外或細(xì)胞外間隙會低估rCBV值。ASL灌注成像是用動脈血中水分子的動脈自旋標(biāo)記來研究組織的灌注水平，從而避免滲漏效應(yīng)。有研究[21-22]發(fā)現(xiàn)ASL的腦血流量(cerebral blood flow，CBF)可作為鑒別腫瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展的獨立預(yù)測指標(biāo)，在定量方面較DSC更準(zhǔn)確，并且ASL-CBF與DSCrCBV有密切的相關(guān)性。最新一項三維準(zhǔn)連續(xù)動脈自旋標(biāo)記技術(shù)(three-dimensional pseudocontinuous ASL，3D-pCASL)也被用來鑒別腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展，并且可以代替DSC來對患者進(jìn)展長期隨訪[23]。由于ASL技術(shù)信噪比低、掃描時間長、容易受磁敏感性影響等因素制約尚未廣泛用于臨床。

2.3 磁共振波譜成像

磁共振波譜成像(magnetic resonance spectroscopy，MRS)利用化學(xué)位移原理測定局部腦組織代謝情況，通過檢測膽堿(choline，Cho)、N-乙酰天門冬氨酸(N-acetylaspartate，NAA)、肌酸(creatine，Cr)等代謝物的分布來早期識別正常大腦和腫瘤組織的生物化學(xué)模式。有研究報道[12]HGG復(fù)發(fā)組與假性進(jìn)展組總Cho/NAA和總NAA/Cr比值有顯著差異，同時發(fā)現(xiàn)MRS聯(lián)合成像技術(shù)可以提高鑒別兩者的準(zhǔn)確性。最新研究[24]使用三維平面光譜成像技術(shù)監(jiān)測代謝物比率，發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)組強(qiáng)化區(qū)域和瘤周區(qū)域Cho/NAA均顯著高于假性進(jìn)展組。由于膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展過程中都會出現(xiàn)神經(jīng)元的缺失或功能低下、無氧代謝增強(qiáng)及血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，因而會同時伴隨NAA減少、Cho值升高以及大量無氧代謝產(chǎn)物的蓄積，因此單獨使用MRS鑒別二者仍有困難。

2.4 酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像

酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像(amide proton transfer，APT)是一種基于化學(xué)交換飽和傳遞機(jī)制，用于檢測生物體內(nèi)源性移動蛋白和肽的無創(chuàng)分子成像技術(shù)。Ma等[25]將酰胺質(zhì)子轉(zhuǎn)移成像用于鑒別膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組的平均APT和最大APT轉(zhuǎn)化率均明顯高于假性進(jìn)展組，Park等[26]研究發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)組APT90轉(zhuǎn)化率為(2.8±1.4)%，假性進(jìn)展組APT90轉(zhuǎn)化率為(0.8±0.9)%，當(dāng)APT90轉(zhuǎn)化率臨界值為1.9%時，鑒別兩者的準(zhǔn)確度為72%，同時并發(fā)現(xiàn)APT值與細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67相關(guān)，可以作為細(xì)胞增殖和治療后反應(yīng)的預(yù)測指標(biāo)。由于APT成像能間接反映細(xì)胞增殖，顯示腫瘤代謝最活躍的部分，因此APT成像不僅能夠鑒別腦膠質(zhì)瘤術(shù)后復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展，并能為膠質(zhì)瘤的立體定向活檢和局部治療提供更準(zhǔn)確的靶點[27]。

2.5 影像組學(xué)

影像組學(xué)(Radiomics)在2012年由Lambin等[28]首次提出，它是采用高通量的特征提取算法對海量影像數(shù)據(jù)信息進(jìn)行更深層次的挖掘，解析影像與基因和臨床信息關(guān)聯(lián)，實現(xiàn)個性化、精準(zhǔn)化治療。近年來，影像組學(xué)在腦膠質(zhì)瘤診斷、分級、分子分型、療效監(jiān)測、預(yù)后分析等方面取得突破。有研究[29]利用影像組學(xué)分析61例膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(glioblastoma，GBM)患者術(shù)后放化療早期的T1增強(qiáng)圖像(T1-contrast enchanced，T1-CE)、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuation inversion recovery，F(xiàn)LAIR)圖像、ADC和CBV圖像，提取6472個組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)MRI結(jié)合擴(kuò)散和灌注成像的影像組學(xué)分析，實現(xiàn)了對術(shù)后放化療患者早期假性進(jìn)展與復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確預(yù)測(AUC=0.90/0.85)。另外一項多中心研究[30]對98例GBM患者DCE和DSC圖像進(jìn)行影像組學(xué)分析，提取Ktrans和rCBV參數(shù)圖組學(xué)特征，構(gòu)建分類模型，研究發(fā)現(xiàn)灌注成像組學(xué)標(biāo)簽?zāi)軐烧哌M(jìn)行精準(zhǔn)預(yù)測(AUC=0.891)。因此影像組學(xué)作為新興研究方法可以無創(chuàng)、全面動態(tài)地評估腫瘤及其微環(huán)境進(jìn)而監(jiān)測腫瘤時空異質(zhì)性，可在臨床廣泛推廣使用。

3 小結(jié)與展望

新的成像手段、新的數(shù)據(jù)處理及圖像分析方法能多方位展現(xiàn)膠質(zhì)瘤治療后的變化特征，多模態(tài)MRI成像與分子分型的融合能為鑒別膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)與假性進(jìn)展提供新的方法和思路，尤其是近年來分子影像、影像組學(xué)的發(fā)展，能提供反映腫瘤治療后病理生理變化的信息，及時指導(dǎo)臨床治療方案的選擇。由于現(xiàn)在的研究大部分都是小樣本研究，各種技術(shù)的不同缺陷，缺乏嚴(yán)格的圖像分割、感興趣區(qū)的選擇，以及腫瘤組織的異質(zhì)性，使研究結(jié)果缺乏一致性，因此未來更需要大樣本多中心研究進(jìn)行科學(xué)評估。

利益沖突：無。