磁共振mTI-ASL 與DCE 技術(shù)對膠質(zhì)瘤分級診斷的研究

周陽陽，高 陽

（1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 影像診斷科）

膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最為常見的惡性腫瘤，分為Ⅰ級～I(xiàn)V 級四個(gè)等級，不同分級代表腫瘤的病理特征、惡性程度的不同。病人的臨床治療方案和預(yù)后主要取決于腫瘤的分級和增殖狀態(tài)。在術(shù)前對腫瘤的分級和增殖狀態(tài)進(jìn)行較為準(zhǔn)確的評估，并提供個(gè)性化的診療建議，對病人裨益良多。隨著神經(jīng)影像學(xué)的不斷發(fā)展，新興的核磁共振掃描及后處理方法尤其是灌注成像可以對膠質(zhì)瘤的診斷分級提供更多的依據(jù)。

1 動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振DCE

1.1 動態(tài)對比增強(qiáng)的磁共振DCE技術(shù)和參數(shù)

動態(tài)對比增強(qiáng)磁共振DCE（dynamic contrastenhanced）即在靜脈團(tuán)注小分子順磁性對比劑，通過快速獲取感興趣區(qū)信號強(qiáng)度隨時(shí)間延長的變化，擬合藥代動力學(xué)模型，獲取被檢組織的血液動力學(xué)、血流通透性等信息[3]。DCE-MRI 可以準(zhǔn)確的評估局部腦組織和腫瘤組織血腦屏障的破壞程度，能夠從細(xì)胞和分子水平評價(jià)病變的惡性程度[4]，為腦膠質(zhì)瘤術(shù)前分級提供可靠的影像學(xué)依據(jù)。有研究表明磁共振動態(tài)增強(qiáng)掃描可以定量評價(jià)腫瘤組織的微循環(huán)及微血管密度，也可很好描述病灶邊緣的情況[5]。相較于單純反映腦血流動力學(xué)變化和新生血管多少的磁共振灌注成像，DCE-MRI在反映血腦屏障破壞程度上更具有優(yōu)勢[6]。

在數(shù)據(jù)后處理方面，我們采用Tofts 雙室模型來對DCE 的原始數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，Tofts 雙室模型的優(yōu)勢在于其不僅可以反映微血流灌注性的改變，還能反應(yīng)血管滲透性的改變

DCE-MRI 具有高效的測評微小血流通道特征的優(yōu)點(diǎn)[7]，其常用參數(shù)包括體積轉(zhuǎn)移常數(shù)Krans、單位時(shí)間內(nèi)血管外細(xì)胞外間隙進(jìn)入血管的對比劑量Kep 以及單位體積內(nèi)組織的細(xì)胞外間隙體積Ve等。Ktrans 是DCE-MRI 參數(shù)中最常用的參數(shù)，代表單位時(shí)間內(nèi)對比劑從血管內(nèi)向細(xì)胞外血管外間隙（extracellular extravascular space，EES）擴(kuò)散的速度體積轉(zhuǎn)移常數(shù)，是反映血腦屏障是否完整的指標(biāo)[8]；Ve 代表了對比劑從血管內(nèi)滲漏到EES 的容積與整個(gè)EES 容積的百分?jǐn)?shù)，其大小可以反映EES中對比劑的容量，提示Ktrans 和Ve 與腫瘤的血管侵襲密切相關(guān)。與Ktrans 相反，Kep 代表單位時(shí)間內(nèi)對比劑從EES 回流入微血管內(nèi)的轉(zhuǎn)移速率，Kep值也可以反映腫瘤微血管的生長狀態(tài)。三者關(guān)系滿足Kep=Ktrans/Ve

1.2 DCE-MRI 在膠質(zhì)瘤方面的相關(guān)研究

國內(nèi)外諸多研究發(fā)現(xiàn)，DCE-MRI 是評價(jià)腦膠質(zhì)瘤微循環(huán)透過性非常重要的指標(biāo)[9]；微血管透過性的定量分析常?？梢蕴崾灸X膠質(zhì)瘤的異型性級別的高低[11]。

Nguyen 等對10 名IDH + 膠質(zhì)瘤 病人及35 例IDH-膠質(zhì)瘤病人在手術(shù)切除前進(jìn)行了前瞻性研究，測量了體積轉(zhuǎn)移常數(shù)Ktrans、組織中血漿分?jǐn)?shù)體積Vp、結(jié)果發(fā)現(xiàn)IDH+膠質(zhì)瘤組的增強(qiáng)和壞死體積較低，而非增強(qiáng)體積較高。IDH+神經(jīng)膠質(zhì)瘤的Krans和Vp 值較低。對于IDH-和IDH+膠質(zhì)瘤之間的區(qū)別，平均Krans 分別為89%和93%，截止值＜0.083時(shí)，平均Vp 為89%和64%。因此，與IDH-神經(jīng)膠質(zhì)瘤相比，IDH+神經(jīng)膠質(zhì)瘤顯示出更高的非增強(qiáng)腫瘤體積和更低的krans 和vp[12]。也有學(xué)者探究了Ktrans 與Ve 兩者間與膠質(zhì)瘤病理程度的關(guān)系。證明動態(tài)對比增強(qiáng)MRI 對評價(jià)腦膠質(zhì)瘤微血管通透性和病理分級的幫助[13]。Zhao 等認(rèn)為Ktrans、Kep及Ve 在高低級別膠質(zhì)瘤間有顯著差別，且Ktrans的診斷效能最高[14]。此外，DCE 定量參數(shù)的研究可用于各部位良惡性腫瘤的鑒別診斷以及不同組織來源的惡性腫瘤的鑒別診斷，Zhang 等認(rèn)為Ktrans不但可辨別高（Ⅲ～Ⅳ）、低（Ⅰ～Ⅱ）級別膠質(zhì)瘤，并且可判別Ⅱ、Ⅲ級膠質(zhì)瘤[15]，對膠質(zhì)瘤的分級進(jìn)一步精準(zhǔn)化。

綜上所述，DCE—MRI 通過動態(tài)檢測對比劑滲透入血管外細(xì)胞外間隙（extravascular extracellular space，EES）后弛豫時(shí)間的改變，并擬合藥代動力學(xué)模型得到定量、半定量參數(shù)，提供腫瘤血管微環(huán)境信息，定量分析血管通透性的改變，幫助對膠質(zhì)瘤進(jìn)行病理分級。

2 mTi-ASL

2.1 ASL的基本原理

1992 年，Detre JA 首次提出動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling，ASL）這一概念便引起轟動[16]，ASL可以定量反映組織中的血流灌注情況。利用動脈血中的水質(zhì)子作為示蹤劑，由于水分子可以自由通過血腦屏障，ASL 的灌注模型對病人的血腦屏障是否完整沒有要求，也正基于這點(diǎn)，其可以安全的應(yīng)用于膠質(zhì)瘤病人的檢查中[17]。ASL 基本成像原理是反轉(zhuǎn)標(biāo)記成像層面上游動脈血中的水質(zhì)子，隨后被標(biāo)記的水質(zhì)子流入到成像層面得到標(biāo)記影像，然后再將標(biāo)記影像與先前采集的同一層面未行標(biāo)記的對照影像進(jìn)行減影，得到反映標(biāo)記血流和未標(biāo)記血流信號差異的圖像，即血流灌注圖像[18]。灌注圖像的信號強(qiáng)度低，需要多次采集并進(jìn)行平均。

ASL 的標(biāo)記方法分為三種分別是：連續(xù)式動脈自旋標(biāo)記（continuous arterial spin labeling，CASL）、脈沖式動脈自旋標(biāo)記（pulsed arterial spin labeling，PASL），和它們二者基礎(chǔ)上衍生出的偽連續(xù)式動脈自旋標(biāo)記（pseudo continuous arterial spin labeling，pCASL）[19]。三種方法各有優(yōu)劣。

CASL 連續(xù)標(biāo)記技術(shù)是指用較長的連續(xù)射頻脈沖（1～3s）標(biāo)記成像平面流入側(cè)的較窄層塊上的動脈血，理論上，較長的標(biāo)記脈沖可獲得較高的SNR，然而，血流速度的變化影響標(biāo)記速率，使得SNR 降低，且目前MRI 設(shè)備難以滿足長的連續(xù)脈沖的需求，限制了CASL 的臨床應(yīng)用。

PASL 脈沖標(biāo)記技術(shù)是指用多個(gè)較短的射頻脈沖（總持續(xù)時(shí)間一般為10～20ms）標(biāo)記較厚層塊的動脈血，由于PASL 對血流速度的變化不敏感，可提供97%以上的標(biāo)記速率，PASL 在臨床應(yīng)用廣泛。

pCASL 準(zhǔn)脈沖標(biāo)記，通過使用每毫秒大于1000次的高頻射頻脈沖，并在流入方向上施加梯度場實(shí)現(xiàn)。由于pCASL 準(zhǔn)脈沖標(biāo)記使得被標(biāo)記的血流標(biāo)記時(shí)間更長，使流入組織中的被標(biāo)記血流越多，使得pCASL 的信噪比優(yōu)于PASL。對于采用單次PLD進(jìn)行CBF 的測量，該標(biāo)記方法因其較高的信噪比及可重復(fù)性備受推薦。

在PASL 技術(shù)中，施加反轉(zhuǎn)標(biāo)記脈沖到采集圖像的時(shí)間叫做反轉(zhuǎn)時(shí)間（inversion time，TI），而在CASL 和pCASL 中，這一時(shí)間被稱為標(biāo)記后延遲（post-labeling delay，PLD）時(shí)間，也就是標(biāo)記脈沖結(jié)束到ASL 灌注圖像開始采集所等待的時(shí)間，其對ASL 灌注的結(jié)果有很大的影響。對于血流緩慢的區(qū)域我們采用較短的PLD，這時(shí)相應(yīng)的血流灌注區(qū)域無法采集到信號表現(xiàn)為低灌注，而正常血流區(qū)域，我們則選用長的PLD，ASL 因采集到信號表現(xiàn)為高灌注，由此可知，灌注責(zé)任血管的粗細(xì)、行走路徑的長短由短的PLD 表示，灌注的真實(shí)結(jié)果由長的PLD 反映。我們平常工作中采用長短PLD 相結(jié)合的方式來觀察血管閉塞或狹窄后的代償水平。

TI 是與PLD 相對應(yīng)的一個(gè)概念，指的是從施加脈沖開始到獲取圖像之間的時(shí)間稱之為反轉(zhuǎn)時(shí)間inversion time（TI），由于PASL 標(biāo)記脈沖的時(shí)間用單個(gè)時(shí)間點(diǎn)表示，因?yàn)闃?biāo)記脈沖幾乎是瞬時(shí)的，TI 涵蓋標(biāo)記時(shí)間在內(nèi)。所以PLD 與TI 兩者之間略有區(qū)別，但是對于后期新發(fā)展的一些PASL 標(biāo)記方法，標(biāo)記時(shí)間是確定的，即可以單獨(dú)把標(biāo)記持續(xù)時(shí)間列出來，這時(shí)PLD 等同于TI。

動脈通過時(shí)間（arterial transit time，ATT）代表的是動脈血從被標(biāo)記到到達(dá)成像區(qū)域的時(shí)間[20]，理想狀態(tài)下即TI 或者PLD 等或略長于ATT 時(shí)，被標(biāo)記的動脈血在采集圖像之前已全部到達(dá)成像層面，此時(shí)獲得的腦血流量（cerebral blood flow，CBF）是最準(zhǔn)確的，但如果TI 或者PLD 小于ATT，由于被標(biāo)記的動脈血還未完全到達(dá)成像層面，此時(shí)獲得的CBF 值會比實(shí)際偏低，如果TI 或者PLD 明顯長于ATT 時(shí)也會因?yàn)橐呀?jīng)到達(dá)成像層面的動脈血的弛豫而導(dǎo)致灌注信號減低。但是在實(shí)際應(yīng)用中，由于不同解剖部位、不同組織之間的ATT 值存在差異，因此在選擇TI 或者PLD 值時(shí)，只能在滿足合適的信噪比的同時(shí)使得大部分組織獲得較為準(zhǔn)確的CBF 值[21]。但是通過將數(shù)據(jù)擬合產(chǎn)生ATT 值要較單相位的ASL 所產(chǎn)生的CBF 值更為準(zhǔn)確。

2.2 mTI-ASL的原理及應(yīng)用

研究表明，正常人的大腦中動脈供血區(qū)的血流到達(dá)時(shí)間相較于后循環(huán)血流到達(dá)時(shí)間短，那么，用常規(guī)ASL 來評價(jià)正常受試者大腦不同部位的血流量便存在一定的誤差，對于正常受試者，單期ASL尚且難以實(shí)現(xiàn)對全腦不同區(qū)域的血流情況的精準(zhǔn)評估。膠質(zhì)瘤病人，血管增生活躍，病變血管的血流到達(dá)時(shí)間與其他血管相比差異更為顯著，因此對于此類病人，利用傳統(tǒng)的單期ASL 技術(shù)，也將很難實(shí)現(xiàn)對病變部位血流狀況的準(zhǔn)確評價(jià)。

近年來在ASL 基礎(chǔ)上發(fā)展起來的多期ASL 技術(shù)（Multi-Inversion Time-ASL），采用了多次反轉(zhuǎn)恢復(fù)時(shí)間得到多期擬合的腦血流（CBF）量數(shù)據(jù)及動脈血流到達(dá)時(shí)間（ATT）的數(shù)據(jù)，其對CBF 的定量評估將更加準(zhǔn)確，而ATT 值則可以更好的幫助研究者了解膠質(zhì)瘤病人病變部位的血流狀態(tài)。

mTI-ASL 是在常規(guī)ASL 的基礎(chǔ)上設(shè)置了多個(gè)TI 值，雖然掃描時(shí)間有所增加，但是通過它不僅可以獲得比傳統(tǒng)ASL 更為準(zhǔn)確的CBF 值，而且能夠計(jì)算出ATT 這一量化參數(shù)，ATT 的個(gè)體差異很大，在健康組織與病變組織間的差異也較大，因此量化ATT 可以提供血流動力學(xué)的信息從而提高CBF 的量化結(jié)果，并能提供血流動力學(xué)方面的測量、檢測時(shí)間灌注變化使用這種方法估計(jì)的ATT 值可以用作診斷，有助于多TI/PLD 成像檢查的人群[22]。

目前ASL 的應(yīng)用范圍主要集中在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如ASL 灌注成像解決方案在缺血性腦卒中無論從診斷、預(yù)防到精準(zhǔn)治療都有較為深入的研究[23]，對于其他腦內(nèi)疾病如神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、癲癇、神經(jīng)退行性病變以及神經(jīng)精神異常等疾病都有重要臨床意義。

關(guān)于多相位ASL 應(yīng)用于臨床的報(bào)道并不是很多，大部分都是關(guān)于技術(shù)進(jìn)展方面，臨床方面在腦血管疾病方面的研究多一些，Macintosh，B 等將mTI-ASL 應(yīng)用于微小梗死或TIA 病人中，DWI 顯示病灶體積較小或病灶信號較輕的病灶，在ASL 上顯示十分明顯，并指出病變側(cè)的大腦半球的ATT 會延長[24]，王宏等通過多期動脈自旋標(biāo)記磁共振灌注成像技術(shù)，探討圍產(chǎn)期缺氧窘迫、感染對早產(chǎn)兒腦內(nèi)各區(qū)域血流量的影響[25]。在腦腫瘤方面，H Cebeci等研究了mTI-ASL 對膠質(zhì)瘤進(jìn)行組織層面的分級的價(jià)值，并與DSC 進(jìn)行了比較分析[26]。

3 結(jié)論

mTi-ASL 實(shí)現(xiàn)了對CBF 的精準(zhǔn)化，并融入其他的參數(shù)ATT，可以對受試者的被測區(qū)域的血流量的測量更為精準(zhǔn)化；而DCE-MRI 在評價(jià)腦膠質(zhì)瘤微循環(huán)透過性及對膠質(zhì)瘤高低級別判斷上已經(jīng)得到了廣泛的認(rèn)可；將DCE 和mTi-ASL 結(jié)合用于膠質(zhì)瘤的分級診斷，進(jìn)一步提高膠質(zhì)瘤術(shù)前的分級診斷準(zhǔn)確率，是進(jìn)一步研究的重點(diǎn)，需要制定規(guī)范的研究方案，提高研究結(jié)果的準(zhǔn)確度與可信性。