人副流感病毒的研究進(jìn)展

周杉杉，扈瑞平，趙培蓓，郭 宏，毛乃穎，許文波

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.中國疾病預(yù)防控制中心 病毒病預(yù)防控制所）

1959 年Andrews 等人首次將其發(fā)現(xiàn)的特性與流感病毒、流行性腮腺炎病毒相似，但抗原性與流感病毒不同且有獨(dú)特的生物學(xué)特性的一組病毒命名為副流感病毒（human parainfluenza virus，HPIVs）。HPIVs分為HPIV1-4 四個(gè)血清型，其中HPIV-4 又分為HPIV-4A 和HPIV-4B 兩種亞型，HPIV-1 和HPIV-3為呼吸道病毒屬（respirovirus），HPIV-2和HPIV-4為腮腺炎病毒（rubulavirus）。HPIVs 是常見的呼吸道感染病原體，是繼呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus，RSV）后引起兒童急性呼吸道感染的又一常見病毒[1,2]，血清學(xué)調(diào)查顯示絕大多數(shù)6～10 歲兒童曾感染過HPIVs[3]。雖然在結(jié)構(gòu)上不同亞型的HPIVs表現(xiàn)出高度的相似性，但各亞型病毒所導(dǎo)致疾病的臨床特點(diǎn)和流行病學(xué)特征有顯著差異[3]。

1 HPIVs 的結(jié)構(gòu)和生物學(xué)特性

HPIVs 是有包膜的，單鏈負(fù)RNA 病毒，在電鏡下呈球形，直徑為150～200nm。病毒基因組大約15,500 個(gè)核苷酸，編碼6 種結(jié)構(gòu)蛋白（NP、P、M、F、HN、L）。血凝素-神經(jīng)氨酸酶蛋白（hemagglutininneuraminidase protein，HN）具有血細(xì)胞凝集作用，可以使病毒和含有唾液酸的宿主細(xì)胞受體結(jié)合，同時(shí)HN 蛋白也有神經(jīng)氨酸酶活性，可以水解唾液酸殘基和使宿主細(xì)胞釋放新的病毒[4]。融合蛋白（fusion protein，F(xiàn) 蛋白）屬Ⅰ型糖蛋白，具有使細(xì)胞融合的功能和溶解紅細(xì)胞的作用。HN 蛋白和F 蛋白是病毒包膜上兩種主要的表面糖蛋白，HPIVs 可通過HN蛋白和F 蛋白的協(xié)同作用感染宿主細(xì)胞[4]?；|(zhì)蛋白（M）覆蓋在包膜的內(nèi)表面，在維持病毒結(jié)構(gòu)完整中起重要作用，同時(shí)與HN、F 蛋白交互作用引導(dǎo)病毒的組裝[3]。HPIVs 最大的蛋白質(zhì)是大蛋白（L），大約有6800 個(gè)核苷酸，編碼2333 個(gè)氨基酸，在病毒的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄過程中具有酶活性[5]。L、P、NP 蛋白與病毒RNA 一起形成病毒核衣殼的核心，NP 蛋白是依賴RNA 的RNA 聚合酶，一個(gè)NP 蛋白與6 個(gè)核苷酸綁定，形成一個(gè)模板，允許L、P 蛋白轉(zhuǎn)錄，最終復(fù)制HPIVs 基因組。P 基因還編碼其他蛋白，這些蛋白在四種血清型之間存在差異，對于病毒復(fù)制不是必不可少的[6]。

2 免疫特性及致病性

宿主對HPIVs 的防御是通過體液免疫和細(xì)胞免疫介導(dǎo)的[3]。針對兩種表面糖蛋白（HN 和F蛋白）的血清抗體具有中和保護(hù)作用[7]。分泌型免疫球蛋白A（IgA）在自然感染后也會(huì)發(fā)生免疫反應(yīng)[3]，這些都有利于病毒的清除。另外，CD4+和CD8+T 淋巴細(xì)胞對病毒的清除非常重要，產(chǎn)生干擾素，能夠產(chǎn)生短暫的抗病毒效應(yīng)[8]。HPIVs 感染嬰幼兒后誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)不能有效的保護(hù)個(gè)體免受再次感染，可能與其免疫系統(tǒng)發(fā)育不成熟有關(guān)。大齡兒童、青少年和成人也發(fā)生HPIVs 再感染，但很少引起相對嚴(yán)重的下呼吸道感染[3]。

HPIVs 主要通過人與人直接接觸和飛沫傳播，病毒存在于呼吸道分泌物內(nèi)。最初感染部位為鼻和口咽部，繼而傳播到下呼吸道，感染2～5d 后病毒復(fù)制到達(dá)高峰。疾病的嚴(yán)重程度與感染部位密切相關(guān)，輕微的上呼吸道感染多發(fā)生于鼻咽部，累及下呼吸道時(shí)會(huì)引起嚴(yán)重疾病，如支氣管炎，肺炎等。但當(dāng)病毒累及氣管聲門下區(qū)出現(xiàn)氣道阻塞引起喉炎時(shí)，則出現(xiàn)聲音嘶啞、咳嗽和喘鳴，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)缺氧，最終可致呼吸衰竭。疾病的嚴(yán)重程度還取決于HPIVs的病毒滴度、型別及宿主遺傳性等。

3 流行病學(xué)特征

HPIVs 廣泛存在于自然界，是引起社區(qū)獲得性呼吸道感染的常見病原體，可引起兒童的呼吸道感染，以5 歲以下幼兒為主，且HPIV-3 是最主要的血清型[9,10]，同時(shí)HPIVs 也可感染免疫低下人群，在黎巴嫩兒童癌癥中心的一項(xiàng)研究中顯示，HPIVs 的檢出率為26%，僅次于RSV（45.45%）[11]。HPIVs 感染呈全球性分布，在不同地區(qū)、不同年份的流行病學(xué)特征不同，可能與氣候條件差異有關(guān)。HPIVs 的流行特征與亞型有密切關(guān)系。

3.1 HPIV-1、HPIV-2

以往研究顯示HPIV-1、HPIV-2 感染多發(fā)生在秋季和冬季，隔年流行一次[12]，但在最近巴西一項(xiàng)長達(dá)28a 的研究中并沒有發(fā)現(xiàn)這種兩年循環(huán)一次的流行模式，在該研究中，HPIV-1 的檢出率為16.24%，HPIV-2 的檢出率為42.43%，并且在2008 年及2009年HPIV-2 都有較大的流行[13]。HPIV-1、HPIV-2 的發(fā)病年齡為2mo 至7 歲，其中85%的患兒年齡小于3歲[14，15]?？傊?，這兩型常常在秋末或冬初流行，但大部分研究的樣本量均較少，仍需多地區(qū)、大樣本量、長時(shí)間的流行病學(xué)監(jiān)測進(jìn)一步說明。

3.2 HPIV-3

HPIV-3 是HPIVs 引起下呼吸道感染中最常見型別，感染率在各血清型中最高，持續(xù)時(shí)間較長，幾乎常年均可檢出，主要流行于春夏季，嬰幼兒普遍易感，巴西研究顯示[13]，1 歲以下的嬰兒感染率高達(dá)78.85%。此外，HPIV-3 感染亦可見于免疫抑制或惡性腫瘤的患兒。韓國的一項(xiàng)調(diào)查[16]發(fā)現(xiàn)在一些身患血液系統(tǒng)惡性腫瘤或其他血液疾病的病人，至少有三分之一的病人感染HPIV-3，這與社區(qū)感染的輸入和院內(nèi)傳播有很大關(guān)系。

3.3 HPIV-4

HPIV-4 曾經(jīng)被認(rèn)為僅散發(fā)存在，感染率較低，僅引起輕微的呼吸到感染癥狀。但我國湖南省的一項(xiàng)研究[9]發(fā)現(xiàn)，HPIV-4 的感染率（3.63%）并不低于HPIV-1（1.55%）和HPIV-2（0.51%），在研究的28例HPIV-4 的病人中，有20 例的血清型為HPIV-4A，8 例為HPIV-4B，且年齡都在5 歲以下，其中3歲幼兒為高發(fā)人群。國外也有研究[17]顯示，HPIV-4的感染率高于HPIV-2。目前HPIV-4 的感染情況需進(jìn)一步研究和調(diào)查。

此外，既往流行病學(xué)調(diào)查[18]顯示，HPIVs 感染還存在混合感染現(xiàn)象，包括亞型間混合感染以及合并其他類型病毒感染，如流感病毒、腺病毒、單純皰疹病毒及RSV 等。

4 臨床特點(diǎn)

HPIVs 主要引起呼吸道感染性疾病，包括上呼吸道感染及下呼吸道感染，如咽扁桃體炎、支氣管肺炎、喉炎、急性支氣管炎等。不同亞型的HPIVs引起臨床疾病及臨床表現(xiàn)不同，HPIV-1、HPIV-2 是引起急性支氣管、支氣管肺炎的主要亞型，而咽扁桃體炎、喉炎則多見于HPIV-3[19]。HPIV-4 可引起社區(qū)獲得性肺炎及支氣管炎[20]，HPIV-1、HPIV-2 可表現(xiàn)為鼻塞、肌痛、關(guān)節(jié)痛，較少有發(fā)熱，而HPIV-3則多出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、鼻炎等[13]。

5 治療原則

HPIVs 感染可使人免疫功能下降，目前尚未發(fā)現(xiàn)抗HPIVs 感染的有效藥物，多數(shù)為對癥治療。對于喘息明顯或出現(xiàn)嚴(yán)重呼吸道阻塞者可用皮質(zhì)類固醇類藥物治療，如地塞米松、潑尼松等，也可布地奈德霧化治療，而對于利巴韋林治療HPIVs 感染需要進(jìn)一步證實(shí)[21]。

6 總結(jié)

急性呼吸道感染（acute respiratory tract infection，ARTI）是引起嬰幼兒就診和住院的最常見原因，也是該年齡組人群發(fā)病和死亡的主要原因[22]。而80%的感染是由病毒引起的[17]。其中HPIVs 是引起ARTI 的主要病原體之一。一些發(fā)達(dá)國家（如美國、西班牙）[23,24]也有類似報(bào)道。發(fā)展中國家，如巴西[25]在關(guān)于HPIVs 流行病學(xué)研究中報(bào)道，在上呼吸道感染的兒童中，病毒檢出率為35%，其中HPIVs占16%。所以對HPIVs 的早發(fā)現(xiàn)、早治療顯得至關(guān)重要。隨著對其流行病學(xué)的研究及基因特征分析，對于HPIVs 的感染有了更深入的了解，能夠指導(dǎo)醫(yī)生臨床用藥，從而提高治療的有效性。