行走不穩(wěn)伴葉酸缺乏患者病變特征研究

余愛勇，趙迎春，陳 晟，張 瑜，潘曉春，彭 亮，婁曉麗，孫建軍，趙玉武

葉酸不光光是胎兒階段，是所有年齡段神經系統(tǒng)活動的重要元素[1]。葉酸是維生素B家族的成員，對于生產和維持新細胞，核苷酸合成以及半胱氨酸的再甲基化至關重要[1，2]。已經有研究從基因多態(tài)性角度證實，葉酸的降低與腦梗死的發(fā)生密切相關[3]。葉酸缺乏的情況下，在出現巨紅細胞增多癥之前，還可能會出現其他嚴重的神經和精神障礙。神經科醫(yī)生應保持警惕無法解釋的神經系統(tǒng)疾病患者中葉酸缺乏的可能性。本研究搜集了一組以行走不穩(wěn)為主要表現的，排除其他所有疾病，唯一的發(fā)現是合并低葉酸血癥，總結這部分患者的臨床特征，以提高警惕。

1 資料與方法

所有患者排除周圍神經病變、脊髓后索性病變、前庭迷路性病變、小腦病變、副腫瘤綜合征、糖尿病周圍神經病、脊髓癆、遺傳性共濟失調等導致的行走不穩(wěn)。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料記錄 將行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組患者的年齡、性別、癥狀、合并疾病、葉酸水平、同型半胱氨酸、維生素B12、血糖水平和頭顱MRI+MRA結果登記。

1.2.2 代謝指標評估 測定兩組患者的隨機血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、fT3、fT4、TSH等指標。應用羅氏e602免疫分析儀，采用電化學發(fā)光法，測定葉酸水平。在我院檢驗科完成上述化驗，結果由醫(yī)院HIS系統(tǒng)導出。數據由雙人獨立錄入。

1.2.3 影像學檢查 頭顱MRI和MRA。1.5T雙梯度磁共振，橫斷面SE序列T1WI，FRFSE序列T2WI、FRFSE序列T2FLAIR及DWI成像，層厚7 mm、間隔1 mm，矢狀面FRFSE序列T1WI成像，層厚6 mm，間隔1 mm，3D-TOF MIP/VR重建。

1.3 統(tǒng)計學方法 運用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析，基線資料中計數資料，采用兩獨立樣本t檢驗，計量資料計算百分比，列交叉表格，采用卡方檢驗，P<0.05為有統(tǒng)計學意義。將行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組賦值為1，對照組賦值為0，分組作為因變量，其他多項因素設為自變量，進行多因素分析，采用二元logistic回歸分析。

2 結 果

2.1 54例患者的臨床資料記錄 共搜集到葉酸缺乏癥者54例，年齡在54～89歲之間，平均(77.11±9.97)歲，80～89歲共36例，70～79歲6例(11.11%)，69～69歲6例(11.11%)，50～59歲6例(11.11%)。男性36例，女性18例，男女發(fā)病率比為2：1。病程2～30 d，平均(7.56±8.78) d，其中2～4 d 33例(61.11%)，7～14 d 15例(27.78%)，30 d 6例(11.11%)。葉酸水平處于0～1 ng/ml極重度降低0例，1～2 ng/ml重度降低15例，2～2.8 ng/ml中度降低24例，2.8～3.1 ng/ml輕度降低15例。伴同型半胱氨酸升高者40例。

空腹血糖<6.1 mmol/L者39例，6.1～7.0 mmol/L之間者9例，>7.0 mmol/L者3例。既往史中既往有卒中史14例，合并高血壓者45例，合并糖尿病者8例，合并帕金森病者6例，合并冠心病和(或)心律失常者15例，合并精神疾病者7例。合并腦萎縮者53例。合并顱內動脈閉塞3例，廣泛腦動脈硬化者10例。合并維生素B12缺乏者3例，有2例因長期服用甲鈷胺而導致維生素B12顯著升高(部分病例資料見表1)。

表1 選取18例患者資料記錄

2.2 行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組和對照組基線資料和實驗室資料比較 行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組發(fā)病時間為(7.56±8.78) d，高于葉酸缺乏合并腦血管病對照組(5.19±6.87) d，t=4.586，P=0.001。行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組發(fā)病年齡為(77.11±9.97)歲，高于葉酸缺乏合并腦血管病對照組(73.30±12.42)歲，t=2.906，P=0.022。行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組女性比例33.33%，高于葉酸缺乏合并腦血管病對照組18.60%，χ2=12.269，P=0.015。行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組嗜酒比例16.67%，低于葉酸缺乏合并腦血管病對照組20.15%，χ2=14.728，P=0.005。行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組血小板(180.35±62.06)，低于葉酸缺乏合并腦血管病對照組(202.63±60.80)，t=2.771，P=0.028。行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組同型半胱氨酸(19.88±9.00)，低于葉酸缺乏合并腦血管病對照組(30.38±59.77)，t=2.938，P=0.021(見表2)。

表2 行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組和對照組基線資料和實驗室資料比較

2.3 行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組和對照組患者MRI缺血灶的數量特征 行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組腦葉缺血灶(41.67%)高于對照組(33.72%)，χ2=6.254，P=0.012。行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組總的缺血灶數量(23.96%)高于對照組(19.53%)，χ2=7.157，P=0.007(見表3)。

表3 行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組和對照組患者MRI缺血灶結果對比

2.4 行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組和對照組患者大腦半球MRI影像學特征 見圖1。

1～4：行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組，大腦半球的缺血灶大多數呈點狀獨立分布；5～8：葉酸缺乏合并腦血管病對照組，大腦半球缺血灶大多數融合成條線狀、條帶狀，邊界模糊不清的病灶

2.5 行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組的多因素分析 行走不穩(wěn)首發(fā)表現的葉酸缺乏組賦值為1，對照組賦值為0，作為因變量，將年齡、性別、嗜酒、血糖、甘油三酯、總膽固醇、同型半胱氨酸、腦葉缺血灶作為自變量，進行二元logistic多因素回歸分析，提示腦葉缺血灶的OR=2.311，95%CI1.174～4.569，P=0.025。

3 討 論

葉酸是一種必需的微量營養(yǎng)素，是一碳代謝中的關鍵輔助因子。哺乳動物無法合成葉酸，只能依靠補充來維持正常水平。在西方，酗酒是導致葉酸缺乏的最常見原因，葉酸缺乏驅動人類FRAXA基因座的有絲分裂[5]。已知葉酸缺乏與腦血管病密切相關。葉酸確定為腦梗死的潛在生物標志物[6]。血漿和尿液中檢測到葉酸缺乏和高同型半胱氨酸血癥，高度準確地預測腦梗死的存在[7]。減少的葉酸載體1多態(tài)性是缺血性中風的危險因素[3]。目前葉酸缺乏引起的非腦血管病的研究較少。

本研究從3840例檢測葉酸水平住院患者發(fā)現有291例為葉酸水平降低，其發(fā)生率為7.58%。其檢出率較低，故在臨床中往往被忽略。在291例葉酸缺乏的患者中，合并有腦血管病者129例，合并非腦血管病者162例，占55.67%。162例非腦血管病的葉酸缺乏患者中，以行走不穩(wěn)為主要表現的有54例，占33.33%。

本研究發(fā)現，以行走不穩(wěn)為主要表現的葉酸缺乏患者，發(fā)病時間一般在1 w左右，較腦血管病合并低葉酸者起病較慢；發(fā)病平均年齡在77歲左右，較腦血管病合并低葉酸者年齡高。本組患者均排除周圍神經病導致的行走不穩(wěn)可能。葉酸可有效治療與周圍神經病變相關的神經性疼痛[8]。研究表明，葉酸可以保護糖尿病大鼠免于糖尿病周圍神經病變，其潛在機制可能與改善神經生長因子的表達和降低丙二醛水平有關[9]。

以行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組顱內總的缺血灶數量較多，主要集中在大腦半球的缺血灶數量較多，尤其是額葉、頂葉、顳葉的缺血灶數量增多；放射冠、側腦室、基底節(jié)以及以下部位的缺血灶數量無變化。從形態(tài)上來說，行走不穩(wěn)首發(fā)表現葉酸缺乏組，大腦半球的缺血灶大多數呈點狀獨立分布；而葉酸缺乏合并腦血管病對照組，大腦半球缺血灶大多數融合成條線狀、條帶狀，邊界模糊不清的病灶。大腦額葉，顳葉，頂葉，枕葉，胼胝體等部位病變如出血，缺血，炎癥，腫瘤等，均會引起行走不穩(wěn)。暴露于葉酸缺乏飲食3 m可使血漿同型半胱氨酸水平比正常飲食高6～10倍。葉酸降低，同型半胱氨酸升高，同型半胱氨酸是一種內皮毒素，參與動脈粥樣硬化進程，促進血栓形成，導致顱內缺血灶的形成。葉酸缺乏的129/SV野生型小鼠的大腦病變量和大腦中動脈閉塞72 h再灌注后的神經功能缺損比對照組增加了2.1倍[10]。葉酸缺乏對大腦皮質有顯著影響。免疫組織化學和形態(tài)計量學研究顯示，葉酸對阿斯巴甜誘導的大鼠大腦皮質損傷具有明顯的保護作用[11]。葉酸能夠在慢性輕度壓力或母體剝奪大鼠的大腦中發(fā)揮抗氧化作用，增加大鼠大腦超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性，降低大鼠腦中蛋白質羰基化和脂質過氧化的水平，降低髓過氧化物酶活性[12]。292例妊娠者暴露于葉酸強化的谷類產品，可以強化與皮質發(fā)育改變之間聯(lián)系[13]。葉酸，甜菜堿和這些補充劑的聯(lián)合療法可減少與產前飲酒有關的新生大鼠大腦皮質組織中神經細胞凋亡[14]。