重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)治療鼻咽癌的研究進(jìn)展

張 帆，熊 莉

（1.吉首大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖南 湘西 416000；2.湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院，湖南 湘西 416000）

鼻咽癌是我國常見的惡性腫瘤之一，占頭頸部腫瘤發(fā)病率首位。鼻咽癌的治療仍然是以放射治療為主的綜合治療包括早期單純放療、中晚期同步放化療，5年OS可達(dá)80%以上，但局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移仍然是鼻咽癌治療失敗的主要原因。目前，抗腫瘤治療手段較多，基于腫瘤細(xì)胞生長和轉(zhuǎn)移與血管之間的關(guān)系發(fā)展起來的抗腫瘤血管生成治療是一種有效的治療方法，而重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)是我國自主研發(fā)的一種廣譜抗血管生成靶向藥，近年來被應(yīng)用于多個系統(tǒng)腫瘤的治療，取得了較好的療效。

1 恩度的作用機制

眾所周知，實體瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴血管生成，新生血管為腫瘤細(xì)胞提供充足的營養(yǎng)和氧氣。而腫瘤血管雜亂無章，其特征是血管擴張、扭曲和高滲透性。這些特征會導(dǎo)致依賴氧的治療方法（放化療）療效下降。基于這個理論，Jain、Lin和Sessa先后提出了血管非金屬化理論和窗口理論[1]。他們報告說，在使用抗血管生成藥物后，出現(xiàn)了一個獨特的窗口，腫瘤內(nèi)不規(guī)則血管被規(guī)范化，為改善缺氧和化療藥物的輸送提供了寶貴而短暫的機會。這一理論現(xiàn)在也被廣泛認(rèn)可。

早在1997年，F(xiàn)olkman 和 O'Reiny[2]等從小鼠內(nèi)皮細(xì)胞瘤中分離到血管生成抑制因子-內(nèi)皮抑素，我國科學(xué)家羅永章等[3]在內(nèi)皮抑素的基礎(chǔ)上加了9個氨基酸，研究開發(fā)了抗腫瘤分子靶向藥物重組人血管內(nèi)皮抑素注射液(恩度)。而劉宜敏等[4]發(fā)現(xiàn) VEGF與鼻咽癌放射敏感性有顯著相關(guān)性,VEGF表達(dá)強者放射敏感性差 ,VEGF表達(dá)弱者放射敏感性好。本文就恩度聯(lián)合不同放化療綜合治療模式對各種鼻咽部效果的研究進(jìn)展做一綜述。

2 恩度的臨床研究現(xiàn)狀

2.1 恩度聯(lián)合單純放療

Min Kang等[5]將III-IVa期鼻咽癌患者23例，隨機分為10例實驗組(IMRT +恩度)和13例對照組(IMRT+順式二氯二胺鉑化療)。結(jié)果顯示：試驗組和對照組2年OS、2年LRFS、2年MFS、2年P(guān)FS均差異無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組與對照組治療局部進(jìn)展期鼻咽癌療效相近，但急性不良反應(yīng)明顯減弱。

中山大學(xué)腫瘤中心[6]公布了一項研究，22例rIII-Ivb期局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌患者接受恩度+放療+新輔助化療（鉑類）。20例患者獲得完全緩解，2例患者獲得部分緩解。本研究中3-5級晚期放射性損傷發(fā)生率僅為50%(11/22)，鼻咽粘膜壞死發(fā)生率僅為31.8%(7/22)，放射性損傷遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于關(guān)于歷史上晚期復(fù)發(fā)性鼻咽癌的數(shù)據(jù)。研究顯示對于晚期局部復(fù)發(fā)性鼻咽癌，恩度聯(lián)合放化療近期療效較好，耐受性較好，恩度可大大減輕放療后鼻咽粘膜壞死。

2.2 放療聯(lián)合同步放化療

江河等[7]公布了一項病例對照試驗，按照1:1配對，試驗組（同步放化療＋恩度）30例，對照組（同步放化療）30例。結(jié)果兩組2年RR分別為93.3%和86.7%。2年DCR 96.7%和93.3%。2年LRFS為100%和100%，2年DMFS為96.7%和93.3%，OS為100%和100%。兩組毒副反應(yīng)比較無明顯差異。曹淑琴等[8]將90例老年鼻咽癌患者按照1:1隨機配對，觀察組45例（恩度+同步放化療），對照組45例（同步放化療）。結(jié)果觀察組治療有效率優(yōu)于對照組(x2=5.700，P＜0.005)；觀察組OS及PFS均顯著優(yōu)于對照組(P＜0.05)；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。楊琛[9]公布了一項病例對照試驗，按照1:1.2隨機分配，觀察組36例（恩度+聯(lián)合同步放化療），對照組42例（同步放化療）。結(jié)果觀察組患者治療后鼻咽癌預(yù)后相關(guān)因子、血清生長因子水平、血清病情相關(guān)因子均低于對照組（P＜0.05）。研究表明重組人血管內(nèi)皮抑制素結(jié)合放化療手段可有效改善鼻咽癌患者臨床療效，可以降低腫瘤惡性程度并優(yōu)化治療預(yù)后。

2.3 恩度聯(lián)合化療

2.3.1 新輔助化療

李媛媛等[10]將101例局部晚期鼻咽癌患者隨機分為試驗組53例（重組人血管內(nèi)皮抑制素+誘導(dǎo)化療+序貫同步放化療），對照組48例（誘導(dǎo)化療+序貫同步放化療）。結(jié)果治療結(jié)束后3個月，陽性淋巴結(jié)CR率分別為75.5%和62.6%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.37）。2年生存全緩解（CR）率分別為77.4%和72.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.15）。頸率、2年無進(jìn)展生存率、2年無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。試驗組治療局部晚期鼻咽癌的近期有效率高于對照組。

2.3.2 姑息化療

Jin，T等[11]運用恩度+GC方案治療30例轉(zhuǎn)移型鼻咽癌患者。一年期PFS為69.8%，RR為85.7%(95% CI,66.4%-95.3%)，其中CR14例(50%)。1年OR為90.2%。最常見的3/4級不良事件為中性粒細(xì)胞減少(46.4%)和血小板減少(14.3%)。邢海霞[12]公布了一項轉(zhuǎn)移性鼻咽癌病例對照試驗，按照1:1配對，恩度聯(lián)合化療組24例，化療組24例，結(jié)果治療有效率分別為（83.33%、66.67%）。局部控制率分別為（95.83%、83.33%）。組間比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。李斌等[13]公布了一項病例研究，初治患者（恩度+PF）,非初治患者（恩度+GP），30例患者均完成治療，其中CR4例，PR22例，SD3例，PD1例,臨床獲益率96.7%,客觀反應(yīng)率86.7%。3級以上不良反應(yīng)主要有粒細(xì)胞減少、血小板降低和1例左心室舒張功能不全。

3 小 結(jié)

本文通過回顧既往的臨床研究發(fā)現(xiàn)：恩度作為一種多靶點抗血管生成藥物與同步放化療聯(lián)合可以有效改善鼻咽癌患者的近期療效和預(yù)后；與化療聯(lián)合治療轉(zhuǎn)移性鼻咽癌近期療效和耐受性良好；恩度聯(lián)合單純放療較單純放化療療效相當(dāng)，但急性不良反應(yīng)減弱，可用于無法耐受化療的患者。由于對于恩度在鼻咽癌中的運用研究結(jié)果較少，上述研究中的樣本量較小，隨訪時間較短，目前恩度在鼻咽癌的運用療效仍不明確，為了更全面地、更好的將這一新藥應(yīng)用到鼻咽癌治療中，尚需開展更多的臨床和基礎(chǔ)研究。