新型冠狀病毒肺炎的消化系統(tǒng)特征與糞口傳播問題

周琬琰,陳燁

自2019年12月至2020年3月，全國累計超八萬余人被確診為新型冠狀病毒肺炎(Novel Coronavirus Pneumonia,NCP)，簡稱新冠肺炎；2020年2月WHO將其命名為2019冠狀病毒病(Corona Virus Disease 2019,COVID-19)。COVID-19由感染新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)引起，SARS-CoV-2與此前流行的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒(SARS-CoV)、中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)同為β屬冠狀病毒，其中SARS-CoV通過細(xì)胞受體血管緊張素轉(zhuǎn)化酶II(ACE2)進(jìn)入宿主細(xì)胞，最近研究指出，ACE2也是SARS-CoV-2的受體。ACE2不僅在肺泡細(xì)胞高表達(dá)，在食管、回腸、結(jié)腸上皮細(xì)胞中也有較高表達(dá)，說明消化系統(tǒng)可能為SARS-CoV-2感染的潛在途徑[1]。

隨著診療方法不斷完善，臨床工作者逐漸發(fā)現(xiàn)患者感染SARS-CoV-2后，臨床表現(xiàn)不一定僅以發(fā)熱﹑乏力﹑干咳為主，首發(fā)癥狀也可出現(xiàn)于消化系統(tǒng)，或病程中出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀，進(jìn)一步提示消化道可能是新冠病毒的感染靶器官。目前公認(rèn)SARS-CoV-2的主要傳播途徑為經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播；另外，在相對封閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下中存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能[2]。有研究發(fā)現(xiàn)，患者肛拭子核酸檢測陽性、糞便樣本中可分離出病毒，提示存在糞口途徑傳播的可能[3]。本文擬對COVID-19相關(guān)的消化系統(tǒng)特征作出階段性歸納，并探討該病糞口途徑傳播的可能性及未來研究方向，希望有助于識別隱匿患者，減少漏診誤診，避免其他器官損害，同時也希望有助于加強(qiáng)接診醫(yī)務(wù)人員的防護(hù)，完善疫情防控中的保護(hù)措施。

1 新型冠狀病毒肺炎的消化系統(tǒng)表現(xiàn)

1.1 COVID-19消化系統(tǒng)癥狀的發(fā)生概率

冠狀病毒導(dǎo)致消化系癥狀并不罕見。SARS患者可表現(xiàn)為腹瀉(19%～50%)，惡心和嘔吐(19.6%)和腹痛(13%)，部分患者出現(xiàn)氨基轉(zhuǎn)移酶水平輕度升高，或在疾病的晚期發(fā)展為肝功能障礙[6]；在MERS患者中，約30%患者出現(xiàn)過胃腸道癥狀，如嘔吐和腹瀉[7]；COVID-19的消化系表現(xiàn)也時有報道。

首先，消化系表現(xiàn)可以是COVID-19的不典型初發(fā)癥狀，主要表現(xiàn)為腹瀉、惡心、嘔吐等。其中腹瀉發(fā)病率最高(2%～22.2%)，其次為惡心、嘔吐(2%～13.8%)，少量重癥患者并發(fā)消化道出血(3.8%)[8-9]。武漢大學(xué)人民醫(yī)院首先報道，9例患者就診時僅有消化系統(tǒng)癥狀，包括厭食、腹瀉、惡心、嘔吐，其中5例患者在2～5 d后出現(xiàn)發(fā)熱或呼吸系統(tǒng)癥狀[10]。一項(xiàng)納入6名患者的家庭聚集性發(fā)病研究中，2名患者以腹瀉為始發(fā)癥狀，入院檢查時尚無發(fā)熱，研究者認(rèn)為，應(yīng)關(guān)注這些無典型癥狀的隱匿性患者，避免引起疾病大范圍傳播[11]。與此相應(yīng)，武漢大學(xué)中南醫(yī)院的單中心回顧性分析也提示，部分患者起病時僅有腹瀉(10.1%, 14/138)或惡心(3.6%, 5/138)，在1～2 d后出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難等癥狀[12]。

消化系癥狀作為合并癥也多有報道。武漢市金銀潭醫(yī)院兩項(xiàng)回顧性研究先后報告COVID-19患者中腹瀉發(fā)生率為2%～3% (2/99，1/38)[13-14];來自武漢、荊州、宜昌等多地多中心回顧性分析提示7.3% (10/137)的患者合并腹瀉[15];深圳三院、北京三所醫(yī)院收治的COVID-19患者中腹瀉發(fā)生率分別為16.7% (2/12)和7.7% (1/13)[16-17]。一項(xiàng)僅對重癥患者的研究顯示，28.8% (15/52)的患者出現(xiàn)肝功能不全，嘔吐和消化道出血的發(fā)生率均為3.8% (2/52)[18]。隨著診療活動的不斷推進(jìn)，消化系癥狀的研究數(shù)據(jù)逐漸更新，廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院鐘南山院士團(tuán)隊分析了全國1 099例患者的臨床數(shù)據(jù)，惡心、嘔吐發(fā)病率為5.0% (55/1099)，腹瀉發(fā)病率為3.7% (41/1099)[19]；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院李蘭娟院士團(tuán)隊分析了浙江省內(nèi)62例患者的臨床數(shù)據(jù)，腹瀉發(fā)病率為8% (3/62)[20]，兩項(xiàng)研究報道的消化系癥狀發(fā)生率均低于同期武漢地區(qū)。日前一項(xiàng)來自武漢地區(qū)華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院的研究報道，COVID-19住院患者79.1% (159/201)在起病后1～10 d出現(xiàn)消化道癥狀，包括惡心、嘔吐、食欲下降、腹痛、腹瀉等，其中腹瀉最為普遍(49.5%, 146/295)，55.2% (58/105)的患者腹瀉癥狀是在服用奧司他韋和(或)阿比多爾后發(fā)生的，排除藥物因素，仍有22.2%患者出現(xiàn)非藥物相關(guān)腹瀉[21]。綜上，盡管COVID-19患者出現(xiàn)消化系癥狀時有發(fā)生，但不同人群的發(fā)生率報道差異較大，具體分析時尚應(yīng)排除藥物相關(guān)性消化系不良反應(yīng)。

多項(xiàng)回顧性研究提示COVID-19病程中腹瀉、惡心、嘔吐等消化系癥狀多發(fā)生于疾病早期，大部分呈自限性。盡管COVID-19患者58%使用了糖皮質(zhì)激素、94%使用了抗生素，尚未見抗生素相關(guān)性腹瀉/艱難梭菌感染腹瀉的報道。

1.2 COVID-19消化系統(tǒng)表現(xiàn)的人群特征

1.2.1 兒童COVID-19患者 相對成人，多數(shù)兒童感染SARS-CoV-2后癥狀較輕，已收集到臨床資料的134例兒童確診病例中，以發(fā)熱和咳嗽較為常見，少有腹痛和/或腹瀉[22]。多項(xiàng)納入嬰兒、兒童的研究均顯示COVID-19患兒以發(fā)熱、干咳、精神反應(yīng)差為主要表現(xiàn)，未發(fā)現(xiàn)消化系統(tǒng)異常[23-24]。雖然各年齡人群對SARS-CoV-2都具有易感性，但易感程度不同，兒童防疫重在監(jiān)測，避免家庭內(nèi)暴露，有消化道癥狀者要優(yōu)先考慮消化系統(tǒng)本身疾病。

1.2.2 重癥COVID-19患者 COVID-19重癥發(fā)生率10%左右，大多發(fā)生于高齡并伴有基礎(chǔ)疾病患者；與非重癥患者相比，重癥患者的性別比例、核酸陽性率、腹瀉發(fā)生率及其他消化道癥狀發(fā)生比例均無顯著性差異。

1.2.3 地區(qū)、年齡、性別等因素 考慮疾病本身原因，以及發(fā)熱、對疾病的焦慮、長時間就診排隊等因素，均可能誘發(fā)消化道癥狀。武漢地區(qū)住院患者腹瀉發(fā)生率(2%～49.5%)高于其他地區(qū)腹瀉發(fā)生率(3.7%～16.7%)，不排除與病毒毒力、發(fā)病人群有關(guān)。COVID-19患者消化系癥狀發(fā)生率與年齡、性別均無明確相關(guān)。

2 新型冠狀病毒的糞口傳播問題

糞口傳播指致病微生物(病毒、細(xì)菌或寄生蟲)通過人或動物的糞便排出體外，再通過污染了的水源、食品、用具等傳播到人的過程，是某些嚴(yán)重傳染病傳播的主要方式之一。SARS-CoV-2病毒可通過糞口傳播途徑的條件為患者糞便中存在具有傳染性的病毒，且病毒可在環(huán)境中存活一段時間，通過糞-口或糞-呼吸途徑進(jìn)入并感染其他人體。既往實(shí)驗(yàn)研究表明，SARS冠狀病毒在4 ℃下可保持14 d的傳染性，在22～25 ℃和40%～50%相對濕度環(huán)境下可保持5 d，隨溫度濕度上升病毒活性逐漸下降；MERS冠狀病毒在低溫低濕環(huán)境下可存活48 h，在30 ℃和80%相對濕度條件下可存活8 h[25-26]。目前，SARS-CoV-2的生物學(xué)特性和溫度敏感性范圍尚不明確，不能排除其也有環(huán)境存活能力。

既往研究也曾懷疑冠狀病毒存在糞口傳播途徑，SARS、MERS爆發(fā)期間，均發(fā)生過由于共處生活環(huán)境或醫(yī)療環(huán)境導(dǎo)致的疫情擴(kuò)散。SARS病毒可以在糞便中存活至少兩天，在pH較高的腹瀉糞便中可以存活4 d[26]，也提示腹瀉患者更易成為病毒來源。

2020年1月7日，美國首位被確診為SARS-CoV-2感染的患者糞便rRT-PCR結(jié)果顯示病毒核酸檢測陽性，引起了關(guān)于新型冠狀病毒能否經(jīng)糞口途徑傳播的廣泛探討[27]。武漢病毒研究所對31例經(jīng)過治療后仍攜帶病毒的患者病程和陽性檢測值的分析，提出COVID-19早期咽拭子陽性率較高可能逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橥砥诟厥米雨栃月瘦^高，咽拭子陰性出院的患者仍有通過糞口途徑傳播病毒的風(fēng)險[28]。2020年2月13日，廣東省人民政府新聞辦召開的疫情防控新聞發(fā)布會報道鐘南山院士團(tuán)隊從SARS-CoV-2感染重癥患者糞便樣本中分離了具有活性的冠狀病毒，李蘭娟院士團(tuán)隊也有類似發(fā)現(xiàn)，均提示存在新的疾病傳播途徑，但目前病毒含量和致病量都尚未確證。

國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》認(rèn)為，COVID-19傳染源為新型冠狀病毒感染的肺炎患者，主要經(jīng)呼吸道飛沫傳播，亦可通過接觸傳播，實(shí)驗(yàn)室檢查包括咽拭子、痰、下呼吸道分泌物、血液等。在第五版指南中，認(rèn)為無癥狀患者也可能成為傳染源，氣溶膠和消化道等傳播途徑尚待明確，補(bǔ)充建議將糞便檢查納入實(shí)驗(yàn)室檢查。第六版指南重新明確傳播途徑為“經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播；在相對封閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能”，刪去了消化道傳播，保留了“糞便檢查應(yīng)作為常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查”的內(nèi)容，提示國內(nèi)專家對新冠病毒是否存在糞口途徑傳播仍有爭議。

3 來自COVID-19消化系統(tǒng)癥狀及糞口傳播可能性的啟示

由于SARS-CoV-2具有糞口傳播的可能性，各地區(qū)應(yīng)在疾病防控中保持良好的衛(wèi)生條件，做好公共區(qū)域及公用衛(wèi)生設(shè)施的消毒，保持空氣自然流通，注意個人健康防護(hù)，對確診或疑似感染SARS-CoV-2患者使用過的一次性物品、嘔吐物和糞便均應(yīng)使用雙層黃色垃圾袋密封，并貼上“SARS-CoV-2”標(biāo)識，按感染性醫(yī)療廢物處理[29]。

目前對于SARS-CoV-2感染引起消化系統(tǒng)損傷的機(jī)制尚無定論，但可以確定，SARS-CoV-2可以導(dǎo)致病毒感染相關(guān)性消化系統(tǒng)癥狀。應(yīng)關(guān)注以消化系統(tǒng)異常為首發(fā)癥狀的不典型患者，防止隱匿性傳播。消化系統(tǒng)癥狀作為COVID-19合并癥較為常見，但頻繁出現(xiàn)的腹瀉、嘔吐等表現(xiàn)是否受治療方案影響暫不明確。

SARS-CoV-2具有糞口傳播的可能性，具體風(fēng)險有待進(jìn)一步探究。對SARS-CoV-2糞口傳播的下一步研究應(yīng)著重于病毒在胃腸道中的存活情況，在環(huán)境中的活性與傳染性，活病毒在糞便中的含量與致病量等。各醫(yī)療機(jī)構(gòu)及研究單位，尤其是重點(diǎn)疫區(qū)仍應(yīng)繼續(xù)匯總消化內(nèi)科病例，對于COVID-19中消化系統(tǒng)特征的認(rèn)知需要不斷更新，對SARS-CoV-2傳播途徑等問題仍需進(jìn)一步探索。