Rab7介導線粒體和溶酶體互作機制新進展

陳研色，潘慶軍，劉華鋒，王淑君

(湛江市慢性腎臟病防控重點實驗室，廣東醫(yī)科大學附屬醫(yī)院腎臟疾病研究所，廣東 湛江 524001)

近年，細胞器在物理和功能層面相互作用成為新的研究領域，隨之，線粒體與溶酶體的相互作用也被科學家逐漸認識。溶酶體不僅是細胞中物質的降解中心，更是許多物質代謝過程和細胞生長的重要代謝傳感器[1]，類似的，線粒體也作為決定細胞的命運的主要的代謝中心被科學家重新認識[2]。兩者通過細胞器間的相互作用，在維持正常細胞代謝起重要作用。溶酶體與線粒體功能障礙或相互作用異常與多種疾病相關，包括2型腓骨肌萎縮癥[3]、溶酶體貯積癥[4]和多種神經退行性病變[5]。

目前，溶酶體與線粒體也被認識到對細胞代謝具有共同的調節(jié)作用，并且兩者可通過以下方式發(fā)生相互作用，例如：細胞通過選擇性自噬機制清除受損傷或不需要的線粒體的過程[6]，即線粒體自噬，在此過程中，損傷的線粒體通過與溶酶體融合并被溶酶體降解；在線粒體應激時，線粒體包裹線粒體外膜、內膜或者基質的蛋白載體以發(fā)芽的方式形成囊泡，其最終與溶酶體結合，使傳遞至溶酶體的氧化產物得到清除而維持了線粒體以及細胞的穩(wěn)態(tài)[7]；通過形成線粒體-溶酶體的膜接觸點維持兩者的動態(tài)平衡[8]。

Rab7是調控早期內體向晚期內體的成熟、晚期內體向溶酶體的轉運與融合進程中重要的分子[9]。目前，發(fā)現(xiàn)Rab7通過參與線粒體自噬體的形成[10]、線粒體自噬體與溶酶體的融合[10]和調節(jié)線粒體-溶酶體的接觸與解離[11]等過程進而在調節(jié)兩者相互作用起重要作用，因此，本文綜述了Rab7在線粒體與溶酶體相互交談中的作用(見圖1)，為線粒體與溶酶體功能障礙性疾病發(fā)生以及防治提供理論依據(jù)。

1 Rab7的主要作用和功能

Rab蛋白屬于GTP酶家族，主要參與膜的轉運過程[9]。Rab7是Rab家族中的一種小G蛋白，哺乳動物有兩種Rab7，分別是Rab7a和Rab7b，兩者有50%的同源性，在膜轉運的不同的階段起作用，Rab7a(NCBI核酸序列號NM-004637；酵母ypt7p的同源基因)主要位于晚期核內體，調節(jié)早期核內體向晚期核內體以及晚期內體向溶酶體的轉運，Rab7b則主要負責核內體向高爾基體的轉運[9]。本文重點介紹Rab7a亞型，以下簡稱Rab7。

目前對Rab7在內吞途徑的作用研究較為具體[12]，Rab7通過替換Rab家族的另一個成員Rab5，參與晚期內體的成熟過程，Rab7與下游效應因子Rab7-溶酶體相互作用蛋白(Rab7-interacting lysosomal protein， RILP)及同型融合及液泡蛋白分選復合物(homotypic fusion and vacuole protein sorting complex, HPOS)相互作用調節(jié)內體和溶酶體融合過程。Rab7通過與RILP或FYVE與卷曲螺旋結構域蛋白1(Fab1-YotB-Vac1P-EEA1 and coiled-coil domain containing 1, FYCO1)分別參與內體在微管上的負向和正向運輸。顯然， Rab7是調控早期內體向晚期內體的成熟、晚期內體向溶酶體的轉運與融合進程中重要的分子。

注：A： Rab7蛋白參與了線粒體和溶酶體相互調節(jié)過程中的關鍵環(huán)節(jié)，包括調控線粒體自噬體形成，促進線粒體自噬體與溶酶體融合以及促進線粒體-溶酶體接觸與解離的過程。B： Rab7調節(jié)MDV(線粒體衍生的囊泡)的過程有待進一步明確。圖1 Rab7在線粒體與溶酶體交互調節(jié)中的作用示意圖Note. A， Rab7 is involved in a key link in the mutual regulation of mitochondria and lysosomes, including regulating the formation of mitophagosomes, promoting the fusion of mitophagosomes and lysosomes and promoting the process of mitochondria-lysosomes contacts and dissociation.B， The process by which Rab7 regulates MDV (mitochondrial-derived vesicles) needs to be further clarified.Figure 1 Schematic diagram of the role of Rab7 in the interactive regulation of mitochondria and lysosomes

2 線粒體-溶酶體互作

線粒體是細胞進行有氧呼吸與能量代謝的主要場所，通過合成ATP為細胞提供能量，除此以外，也是鈣、鐵、脂質等物質的儲存場所，并且參與細胞信號傳導與程序性細胞凋亡的過程[2]。另一方面，溶酶體是真核細胞重要降解與回收的中心，具有單層膜結構并富含60多種酸性水解酶[1]。溶酶體通過降解而回收外源性和細胞內異常的大分子物質，為細胞提供氨基酸、脂質等營養(yǎng)物質，可以存儲鈣和鐵離子，并且參與細胞凋亡，分泌，免疫防御，質膜修復，細胞信號傳導和能量代謝等細胞過程[1]。因此，線粒體與溶酶體在維持細胞穩(wěn)態(tài)起重要的作用。

近年來，研究發(fā)現(xiàn)在帕金森、阿爾茨海默病和肌萎縮性脊髓側索硬化癥等神經退行性病變中同時出現(xiàn)溶酶體和線粒體功能異常[5]，而線粒體功能受損時可促發(fā)溶酶體損傷[13]，溶酶體功能受損時也可反過來促發(fā)線粒體功能異常[14]。這些證據(jù)，均提示溶酶體與線粒體可能存在相互作用，事實上，已有研究證實溶酶體與線粒體可通過以下幾種方式相互發(fā)生交談。

2.1 線粒體自噬

有核細胞在饑餓及應激狀態(tài)下，通過雙層膜結構包裹待降解物質形成自噬體，并最終與溶酶體結合形成自噬溶酶體，其包裹的內容物在溶酶體酶的作用下被降解的過程，稱為自噬[15]。而在細胞應激時，細胞通過選擇性自噬機制清除受損傷或不需要的線粒體，這一過程稱為線粒體自噬[6]。各種病理因素作用下，線粒體受損出現(xiàn)內膜持續(xù)去極化，從而使PTEN誘導的PINK1在線粒體外膜穩(wěn)定表達。PINK1磷酸化線粒體外膜蛋白Mfn2，反過來可招募Parkin至線粒體外膜并使相關的蛋白發(fā)生泛素化，后被泛素化結合蛋白p62標記后形成自噬體，最后與溶酶體結合清除損傷線粒體，這是PINK1/Parkin介導的線粒體自噬途徑[6]。除此以外，線粒體相關受體，包括AMBRA1[16]，F(xiàn)UNDC1[17]和Nix/BNIP3L也相繼被發(fā)現(xiàn)，這些線粒體相關受體通過與LC3的相互作用區(qū)域(LC3 interacting region, LIR)發(fā)生相互作用，使得線粒體逐漸被自噬小泡包裹。而在線粒體自噬終末端，溶酶體與以上途徑形成的自噬小體融合，在此過程中溶酶體與線粒體相互作用是保證受損線粒體被降解與清除最關鍵步驟。

2.2 線粒體衍生的囊泡(mitochondrial-derived vesicles, MDVs)

MDVs是實現(xiàn)線粒體與溶酶體之間進行分子轉移及相互作用的另一種非依賴經典自噬通路途徑[7]。線粒體應激時，線粒體選擇性包裹線粒體外膜、內膜或者基質的蛋白載體以發(fā)芽的方式形成囊泡的過程稱為MDVs。MDVs的形成與線粒體自噬有相似之處，同樣需要PINK1募集并活化線粒體外膜的Parkin[18]，但沉默自噬的主要元素Atg5, Beclin-1或Rab9，線粒體仍可形成MDVs，并且MDVs與LC3不發(fā)生共定位，說明MDVs的產生不依賴于經典自噬途徑[18-19]。MDVs形成后最終通過與溶酶體結合，使傳遞至溶酶體的氧化產物得到清除而維持了線粒體以及細胞的穩(wěn)態(tài)。

2.3 mTOR/TFEB調控體系

轉錄因子EB(transcription factor EB, TFEB)與溶酶體基因啟動子區(qū)域CLEAR(coordinated lysosomal expression and regulation)網絡相連，可使溶酶體相關基因表達增高，從而增強溶酶體的生物合成及功能[20]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，TFEB也可調控線粒體的生成，過表達TFEB可促進調節(jié)線粒體生成的轉錄因子PGC1-α(peroxisome proliferative activated receptor-γ (PPARγ) co-activator 1α)的mRNA水平與蛋白的表達，沉默TFEB抑制了PGC1-α的表達與線粒體蛋白的生成，說明TFEB可通過PGC1-α依賴的途徑促進線粒體生成[21]。除此以外，研究發(fā)現(xiàn)過表達TFEB的小鼠線粒體生成相關基因NRF1，NRF2和TFAM的表達增加，并且，沉默PGC1-α不影響NRF1，NRF2和TFAM的表達，說明TFEB還可通過非依賴PGC1-α的途徑促進線粒體生成與功能[22]。

此外，TFEB主要受哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)磷酸化調節(jié)，在細胞營養(yǎng)缺乏時，溶酶體信號復合物Rag GTPase(Rags)失活，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白復合物C1(mammalian target of rapamycin complex 1, mTORC1)從溶酶體上解離，從而導致TFEB/14-3-3分離及去磷酸化入核結合CLEAR網絡，進而啟動溶酶體生成[23]。研究發(fā)現(xiàn)，在神經細胞，抑制mTORC1可促進線粒體應激與調節(jié)線粒體活性[24]。說明，線粒體與溶酶體有共同的調控體系。

2.4 線粒體-溶酶體接觸點

細胞器間的膜接觸點是指兩個不同的細胞器的膜之間形成的緊密接觸，使它們能夠在細胞內進行互相交流[25]。內質網與其它細胞器包括：質膜、高爾基體、線粒體、過氧化物酶體、脂滴以及核內體的相互作用早見報道[25]，但近年研究發(fā)現(xiàn)除外內質網的其它細胞器間，如溶酶體、脂滴和過氧化物酶體等細胞器間也存在接觸[26]。

線粒體-溶酶體的膜接觸點即是線粒體與溶酶體的膜之間形成的緊密接觸，使兩者能在細胞內進行信息交流[8]。目前，多項研究利用電子成像技術證實了在健康狀態(tài)下多種細胞類型線粒體和溶酶體之間形成接觸點[11, 27-28]，線粒體-溶酶體接觸點在線粒體與溶酶體膜之間平均距離約為10 nm[11]，大約15%的溶酶體在任意時間可與線粒體形成接觸點，兩者穩(wěn)定的平均接觸時間約60 s[11]，甚至可延長到13 min[29]。在線粒體-溶酶體膜接觸點之間，未觀察到溶酶體內容物、線粒體基質蛋白或跨膜蛋白轉移，并且自噬或線粒體自噬發(fā)生的生物標記物ULK1、Atg5、Atg12、LC3不表達[11]，沉默自噬相關受體(NDP52、OPTN、NBR1、TAX1BP1和p62)不影響線粒體-溶酶體膜接觸點形成[30]，顯然，線粒體-溶酶體膜接觸點形成是區(qū)別于線粒體自噬的獨立事件。

線粒體-溶酶體的相互作用既確保兩者動態(tài)平衡，也在維持細胞穩(wěn)態(tài)中具有重要的意義。然而，線粒體-溶酶體的相互作用的機制尚未明確。近年來，研究發(fā)現(xiàn)Rab7也在上述線粒體-溶酶體相互作用進程中起關鍵的作用，Rab7是調節(jié)線粒體自噬體與線粒體-溶酶體接觸位點形成的重要分子之一。

3 Rab7參與線粒體自噬體的形成

學者們最初在A群鏈球菌的感染中發(fā)現(xiàn)Rab7在早期階段自噬溶酶體樣空泡形成起重要作用[31]，A型鏈球菌通過內吞途徑進入細胞，正常狀態(tài)下，從內體逃逸出來的鏈球菌被自噬體捕獲后與溶酶體融合形成自噬溶酶體[31]，沉默Rab7抑制了A型鏈球菌感染過程中自噬溶酶體空泡形成[32]，這提示Rab7參與了自噬體的形成。

線粒體自噬是一種通過選擇性地清除受損傷或不需要線粒體的自噬途徑。PINK1/Parkin線粒體自噬的主要途徑，PINK1和Parkin蛋白是在哺乳動物的線粒體自噬過程中兩個重要蛋白，當線粒體損傷，線粒體膜電位下降而引起PINK1蛋白在損傷線粒體積累，進而招募Parkin蛋白使線粒體外膜蛋白發(fā)生泛素化，從而介導線粒體自噬的發(fā)生[6]。那么，Rab7是否參與PINK1/Parkin介導的線粒體自噬過程呢？首先，有學者發(fā)現(xiàn)沉默Rab7a可顯著的影響線粒體的清除，而表達Rab7a可恢復對線粒體的清除。繼之，Yamano等[33]發(fā)現(xiàn)Rab7在線粒體自噬體的早期形成階段起調節(jié)作用。TBC1D15 和TBC1D17均為Rab7的GTP酶活化蛋白(Rab-GAP)，TBC1D15既可通過與線粒體分裂蛋白Fis 1結合與線粒體相關聯(lián)，并可與LC3/GABARAP/Atg8家族蛋白相互作用而與自噬體相關聯(lián)[34-35]。有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)在PINK1/Parkin介導的線粒體自噬途徑中，沉默TBC1D15或Fis1細胞中大量的自噬泡包繞著損傷的線粒體但是并未與線粒體結合[33]，提示Rab7失活可能參與了早期線粒體自噬體形成。而Parkin活化后反作用于下游效應因子TBC1D15，后者通過與線粒體外膜蛋白fission1(FIS1)及Atg8家族成員GABARAP相互作用抑制Rab7a活性，從而調控線粒體自噬過程中自噬泡的生成與線粒體形態(tài)[33]。同時，TBC1D15的同源蛋白TBC1D17，也同樣被證實通過與TBC1D15形成同源二聚體，進一步與FIS1蛋白結合而參與線粒體自噬過程[33]，說明，Rab7a調控了線粒體自噬體生成。

此外，在纈氨霉素誘導的線粒體自噬中發(fā)現(xiàn)[36]，損傷的線粒體可招募Rab7a與MON1/CCZ1而形成MON1/CCZ1Rab7a GEF復合體，不僅如此，Rab7a上游的兩個Rab家族成員Rab5和其鳥嘌呤核苷酸交換分子(guanine nucleotide exchange factor, GEF)RabeX-5也被同時招募至損傷的線粒體。其中，RabeX-5的線粒體招募依賴于Parkin活化。RabeX-5活化Rab5后進而作用于其效應因子MON1/CCZ1，反過來可使Rab7a被招募至損傷線粒體。還有研究表明，Rab7也可通過Rab7的效應器異源五聚體運輸復合物(retromer trafficking complex, Retromer)和Rab7a的下游GTP活化蛋白TBC1D5相互作用調控線粒體自噬[37]。針對Retromer 和TBC1D5如何調控線粒體自噬，學者在線粒體自噬進程[38]，觀察到Rab7a包繞Pakin或線粒體外膜蛋白(translocase of outer membrane 20, TOM20)標記的損傷線粒體結構，而當沉默Retromer的亞基VPS29或VPS35，則未能觀察到此現(xiàn)象，說明TBC1D5與Retromer的亞基VPS29或VPS35結合從而反過來抑制Retromer活性而發(fā)揮相互作用。說明，Rab7在線粒體自噬體早期形成的階段具有重要的意義，此過程需要PINK1、 Parkin、 TBC1D15、 TBC1D17和Retromer等蛋白的協(xié)同。

4 Rab7參與線粒體自噬體與溶酶體的融合過程

受Rab7在內體轉運與融合作用的啟發(fā)，Rab7調節(jié)自噬體與溶酶體的融合也被學者廣泛研究。首先，學者們在沉默Rab7的真核細胞中發(fā)現(xiàn)自噬泡與溶酶體融合受阻導致出現(xiàn)大量自噬泡堆積[39]，隨后，Rab7參與自噬體與溶酶體融合的機制也被深入研究。有學者發(fā)現(xiàn)，自噬體形成后通過與溶酶體的融合降解其內容物，可溶性N-乙基馬來酰亞胺敏感的融合蛋白(N-ethyl-maleimide-sensitive fusion protein, NSF)附著蛋白(soluble NSF attachment protein, SNAP)受體(SNAP receptors, SNARE)可創(chuàng)建膜的開口，并通過與同源融合和蛋白分選(homotypic fusion and protein sorting，HOPS)復合體及Rab7集合，這確保了相鄰的自噬體與溶酶體有效的融合[40]。有研究表明，Rab7/Ypt7還可通過Vps41和Vps39與HOPS形成的Rab7/Ypt7-HOPX復合體橋接2個融合膜，促進啟動階段自噬體與溶酶體的融合[41]。此外，Rab7通過與EPG5和R-SNARE VAMP7-VAMP8蛋白相互作用形成STX17-SNAP29復合體而促使自噬體與溶酶體的粘附融合[42]。因此，Rab7參與自噬體與溶酶體融合。

線粒體自噬體-溶酶體的融合進程與自噬體-溶酶體并非完全相同，最早，Yamano等[33,36]學者在線粒體自噬過程中觀察到沉默Rab7可使損傷的線粒體不能被自噬體包裹。ATG9A通常存在于細胞漿的囊泡結構中，而我們知道，這些含有ATG9A的囊泡或膜狀結構是自噬溶酶體膜形成的主要來源，在線粒體自噬被誘導的過程中，ATG9A會被大量的募集到線粒體[43]，然而，有研究發(fā)現(xiàn)，沉默Rab7損害了ATG9A在線粒體膜上的組裝過程[44]。實際上，Rab7與ATG9a存在一定程度的相互作用，此過程主要受Retromer VPS35的調節(jié)。這些研究結果，均提示Rab7活性可能參與線粒體自噬體與溶酶體融合過程。近年還有學者進一步發(fā)現(xiàn)PINK1/Parkin依賴的線粒體自噬過程中，Rab7同樣介導線粒體自噬體與溶酶體融合，在此過程中TBC1D15即GTPase活性起主要的調節(jié)作用[45-46]。因此，Rab7通過促進線粒體自噬體與溶酶體融合而參與線粒體溶酶體相互作用過程。

5 Rab7磷酸化與線粒體自噬的調節(jié)

Rab7的活性主要受翻譯后修飾調節(jié)，例如S72位點絲氨酸-蘇氨酸磷酸化修飾，與Y183位點酪氨酸磷酸化修飾[47]。有趣的是，學者們發(fā)現(xiàn)，Rab7 S72位點可被PTEN(phosphatase and tensin homolog)去磷酸化，而PTEN對線粒體自噬具有調節(jié)作用[48]。相似的，Rab7受TBK1(TRAF family-associated NF-κB activator binding kinase 1)磷酸化調節(jié)而促進PINK1/Pakin介導的線粒體自噬途徑也被報道[49]。

Rab7 S72位點磷酸化減弱其與GDI以及GGT酶復合物的相互作用，另一方面，增強與FLCN-FNP1(folliculin and the folliculin-ineracting protein 1)蛋白的關聯(lián)性。我們知道，F(xiàn)LCN-FNP1蛋白可被損傷的線粒體招募并促進PINK1/Parkin依賴的線粒體自噬過程[50-51]，當在細胞中敲進Rab7 S72 A使Rab7發(fā)生突變不能磷酸化這一過程受到抑制。實際上，Rab7 S72 A不僅影響有效的線粒體自噬，也被證實影響ATG9陽性的自噬體包裹損傷線粒體，這說明了Rab7磷酸化也調節(jié)了線粒體自噬體的早期形成過程。

6 Rab7調節(jié)線粒體-溶酶體的接觸與解離

近年，美國西北大學費恩伯格醫(yī)學院的研究首次在形態(tài)學上發(fā)現(xiàn)線粒體與溶酶體存在直接的物理接觸，為線粒體-溶酶體的相互交談提出了新的見解，線粒體與溶酶體接觸的形成可調節(jié)線粒體的分裂與溶酶體動態(tài)平衡，并且與兩者間的物質轉運有關[11]。此過程涉及多個線粒體與溶酶體膜蛋白的相互作用，而Rab7蛋白在調節(jié)線粒體溶酶體接觸與解離過程中的作用尤其重要。首先，在線粒體-溶酶體接觸階段，Rab7在調節(jié)線粒體與溶酶體的接觸與解離中起重要作用，Rab7通過與溶酶體的GTP結合活化促進了其與線粒體接觸，并且，當通過高表達Rab7 Q67 L持續(xù)活化Rab7 GTP時，可延長線粒體與溶酶體接觸。反之，當Rab7與GDP結合處于非活化狀態(tài)則線粒體與溶酶體解離[11]。

隨后出現(xiàn)的線粒體-溶酶體解離過程也受Rab7調節(jié)，線粒體外膜蛋白Fis1通過招募胞漿TBC1D15(Rab7 GAP)至線粒體，TBC1D15通過與溶酶體接觸點處的Rab7結合并水解 GTP轉換為GDP，Rab7-GDP從溶酶體釋放出來，從而促使線粒體-溶酶體解離[35, 52]。學者們進一步發(fā)現(xiàn)當基因突變或者沉默F(xiàn)is1和TBC1D15蛋白，可使已形成的線粒體-溶酶體接觸位點則不能發(fā)生解離或者接觸時間延長，然而，這并不影響線粒體-溶酶體接觸的形成[35]，說明Fis1和TBC1D15蛋白主要通過與Rab7相互作用影響線粒體-溶酶體接觸后解離的過程。因此，Rab7對線粒體與溶酶體的接觸形成和解離具有重要的作用，此過程涉及Rab7的活化、轉換、運輸與定位并需要TBC1D15和Fis1的協(xié)同作用。

除此以外，Rab7還可以通過線粒體-溶酶體膜接觸點對兩者進行雙向的調控。首先，線粒體-溶酶體接觸點為線粒體相關蛋白通過調控Rab7 GTP結合進而調節(jié)溶酶體提供了一個平臺，學者發(fā)現(xiàn)當TBC1D15與線粒體外膜結合使Rab7 GTP酶水解促進線粒體溶酶體解離的同時，也促使了溶酶體膜的Rab7效應蛋白釋放，進而調節(jié)了溶酶體動態(tài)，而TBC1D15突變使GAP活性受抑制則導致溶酶體體積增大[11]，說明Rab7不僅通過在調節(jié)線粒體-溶酶體接觸過程中也調控了溶酶體動態(tài)。 其次，Rab7通過線粒體-溶酶體接觸點而調控線粒體也得到證實，當抑制Rab7 GTP酶水解而破壞線粒體-溶酶體接觸點解離時，線粒體分裂減少，線粒體網狀結構被破壞[11]。

7 其它

正如前面所述，Rab7參與線粒體自噬與線粒體溶酶體接觸形成，鑒于其在膜結構的形成過程中的重要作用， Rab7即使調節(jié)線粒體衍生的囊泡的過程也是不足為奇的，然而，這有待進一步明確。mTOR/TFEB信號通路是調節(jié)線粒體與溶酶體的共同通路，Rab7 GAP TBC1D5也被發(fā)現(xiàn)可通過與Retromer相互作用在調節(jié)mTOR活性的過程起重要的作用[53]。

8 結語

線粒體和溶酶體對細胞的正常代謝都是至關重要的，線粒體為細胞產生能量，溶酶體則主要回收細胞的廢棄物。線粒體和溶酶體存在相互交談，兩者的功能也存在關聯(lián)，兩者發(fā)生功能障礙與2型腓骨肌萎縮癥、溶酶體貯積癥和多種神經退行性病變等疾病存在密切關系。線粒體和溶酶體擁有共同的mTOR/TFEB調控體系，并可能通過線粒體自噬、線粒體衍生的囊泡和線粒體-溶酶體接觸位點等途徑發(fā)生相互作用。Rab7蛋白參與了線粒體和溶酶體相互作用過程中的關鍵環(huán)節(jié)，包括早期驅動富含Atg9A的膜結構形成吞噬泡包裹損傷的線粒體，介導PINK1/Parkin依賴的線粒體自噬體形成；線粒體自噬體與溶酶體融合；介導線粒體-溶酶體接觸與解離的過程，進而雙向調控線粒體與溶酶體等等。因此，特異性靶向Rab7的治療策略為今后有效控制線粒體與溶酶體功能障礙性疾病開辟了新的研究方向。但Rab7與線粒體溶酶體互作之間的關系錯綜復雜，線粒體溶酶體互作受到多個分子、多種通路的調控，目前尚未完全研究明確。如何特異性靶向Rab7并減少不良反應，無疑是個極大挑戰(zhàn)。因此，調控Rab7以維持線粒體溶酶體互作的穩(wěn)態(tài)，在治療線粒體與溶酶體功能障礙性疾病中具有廣闊的應用前景，但仍需大量研究工作。