抗血小板治療在血管內(nèi)治療缺血性腦血管病中的應(yīng)用

馬高亭，繆中榮

卒中是我國成年人致死、致殘的首位病因，而缺血性卒中約占全部卒中的80%，造成了沉重的社會和經(jīng)濟負擔[1]。急性缺血性卒中（acute ischemic stroke，AIS）經(jīng)典的治療是靜脈溶栓，但其有嚴格的時間窗限制，超過4．5 h溶栓，其風險可能大于獲益[2-3]；另外，靜脈溶栓再通率低，尤其對大血管閉塞的卒中患者治療效果欠佳[4]。2015年多項國際多中心隨機對照研究證實了對于前循環(huán)顱內(nèi)大血管閉塞性卒中患者，血管內(nèi)治療（endovascular treatment，EVT）可帶來顯著的臨床獲益[5-10]。2018年發(fā)布的應(yīng)用Trevo裝置血管內(nèi)治療經(jīng)影像和臨床不匹配篩選的醒后卒中和晚就診卒中患者（DWI or CTP Assessment with Clinical Mismatch in the Triage of Wake Up and Late Presenting Strokes Undergoing Neurointervention with Trevo，DAWN）研究[11]、血管內(nèi)治療經(jīng)影像篩選的急性缺血性卒中試驗3（Endovascular Therapy Following Imaging Evaluation for Ischemic Stroke 3，DEFUSE 3）[12]則將經(jīng)過合理篩選的前循環(huán)顱內(nèi)大血管閉塞性卒中患者的EVT時間窗由原來的6 h擴展到24 h，進一步擴大了EVT的受益人群。隨著臨床應(yīng)用EVT日益廣泛，規(guī)范化開展EVT就顯得尤為重要，其中抗血小板治療作為缺血性卒中治療的重要手段，是EVT治療中的重要一環(huán)[13]。EVT圍手術(shù)期及后續(xù)抗血小板藥物的應(yīng)用，由于患者個體差異大、影響因素多，治療理念及實踐有差異，目前仍缺乏統(tǒng)一的用藥方案[14]?；谶@一現(xiàn)狀，本文對當前國內(nèi)外指南及重要研究中EVT患者應(yīng)用的抗血小板治療方案進行了回顧和總結(jié)，以期為臨床實踐提供參考。

1 國內(nèi)外指南/共識對行血管內(nèi)治療患者抗血小板治療的建議

目前國內(nèi)外指南及共識對于EVT圍手術(shù)期及后續(xù)的抗血小板用藥方案建議仍不明確，較為一致的意見包括：①EVT圍手術(shù)期采用抗血小板治療可能是合理的，啟動時機需要根據(jù)是否溶栓和有無出血決定[15]。②抗血小板治療應(yīng)與CT等影像學檢查相結(jié)合，根據(jù)術(shù)中及術(shù)后CT結(jié)果判斷抗血小板藥物的應(yīng)用[15-16]。③EVT術(shù)后AIS患者的后續(xù)抗栓治療選擇尚無直接證據(jù)，可部分參考一般缺血性卒中急性期抗血小板治療，特別是合并有顱內(nèi)動脈粥樣硬化狹窄（intracranial atherosclerosis stenosis，ICAS）患者的抗血小板治療[15-16]。④阿司匹林、氯吡格雷是目前EVT患者抗血小板治療的常規(guī)用藥，緊急情況下行血管成形術(shù)（球囊擴張或支架置入）時可于術(shù)中給予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑[17]。⑤顱內(nèi)外動脈粥樣硬化性狹窄患者的術(shù)前抗血小板治療較為一致，多建議術(shù)前3～5 d阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合雙抗治療；而術(shù)后治療的建議在雙抗持續(xù)時間上有些差異，現(xiàn)有共識建議顱外弓上動脈病變者術(shù)后雙抗治療至少持續(xù)30 d，然后可改為單抗治療；而顱內(nèi)動脈病變者則建議雙抗治療3～6個月后再改持續(xù)單抗治療[14，18]。⑥急診支架置入術(shù)患者，術(shù)前應(yīng)給予負荷量阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg，術(shù)后給予阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d 1～3個月，隨后改為長期單抗治療[16]?？偟膩碚f，對于不同類型EVT的抗血小板治療策略可結(jié)合臨床參考不同意見。

2 血管內(nèi)治療圍手術(shù)期抗血小板藥物應(yīng)用

2．1 動脈溶栓聯(lián)合抗血小板治療 在近期的EVT試驗中，動脈溶栓常作為補救性治療，而非主要治療[17]。近期兩項EVT患者抗栓治療的研究中納入了部分動脈溶栓的患者，均調(diào)查了抗血小板治療的出血風險。Broeg-Morvay等[19]在231例橋接治療的AIS患者中評估抗血小板治療的出血風險，結(jié)果顯示橋接治療前或期間使用抗血小板治療并未增加出血風險。Jeong等[20]的一項前瞻性臨床登記研究，在712例接受靜脈溶栓或EVT（包括動脈溶栓、機械碎栓、機械取栓、抽吸、血管成形術(shù)伴或不伴支架置入等）的AIS患者中，比較早期啟動抗栓治療（＜24 h）與標準抗栓治療（≥24 h）的臨床結(jié)局，結(jié)果顯示血管再通治療后24 h內(nèi)應(yīng)用抗栓治療并不增加治療后任何出血（OR0．56，95%CI0．35～0．89）及癥狀性顱內(nèi)出血的風險（OR0．85，95%CI0．35～0．89）。在該研究中，由主治醫(yī)師決定抗栓治療方案，因此抗栓藥物的選擇及啟動時間并不統(tǒng)一，早期抗栓選擇包括單抗、雙抗、抗血小板聯(lián)合抗凝治療等多種方案，其中采用早期雙聯(lián)抗血小板治療方案的患者，98．8%應(yīng)用的是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療。

2．2 機械取栓聯(lián)合抗血小板治療 最近報道的DAWN[11]及DEFUSE 3[12]兩項多中心大型隨機對照研究結(jié)果擴大了前循環(huán)大血管閉塞所致的AIS患者的治療時間窗，并證實了機械取栓的有效性及安全性。

DAWN研究[11]是一項多中心、前瞻性、隨機化、開放標簽、盲法評估結(jié)局的研究。結(jié)果顯示發(fā)病在6～24 h的前循環(huán)大血管閉塞所致的AIS患者（存在明顯的臨床功能缺損-梗死體積的不匹配），與標準治療（根據(jù)當?shù)刂改辖邮軜藴仕幬镏委煟┙M相比，標準治療+EVT組90 d的功能獨立（mRS評分≤2分）率更優(yōu)。在該研究中，未接受靜脈rt-PA溶栓的患者可接受抗血小板治療，隨機化后24 h內(nèi)（采用rt-PA溶栓的患者需延遲至溶栓24 h后并需排除顱內(nèi)出血）可根據(jù)指南及分中心臨床實踐經(jīng)驗選擇抗血小板治療：阿司匹林、氯吡格雷單用或二者聯(lián)合雙抗治療。

DEFUSE 3研究[12，21]為一項多中心、隨機、開放標簽、盲法評估結(jié)局的臨床研究，旨在明確距最后正常時間6～16 h的前循環(huán)大血管閉塞患者是否可從取栓治療中獲益。結(jié)果表明取栓聯(lián)合標準藥物治療相比標準藥物治療有更好的90 d功能預后和血管再通率。研究中未接受rt-PA溶栓的標準藥物治療組患者，除非需要早期抗凝治療，否則在第1天給予阿司匹林325 mg，第2～5天給予阿司匹林81～325 mg/d。對于聯(lián)合治療組患者，在取栓術(shù)中置入頸動脈支架或有明確指征的情況下，早期給予雙聯(lián)抗血小板治療。

有研究評估了抗血小板治療在行機械取栓患者中的有效性及安全性。荷蘭急性缺血性卒中血管內(nèi)治療多中心隨機臨床試驗（Multicenter Randomized Clinical Trials of Endovascular Treatment of Acute Ischemic Stroke in the Netherlands，MR CLEAN）[5]是在荷蘭16個醫(yī)療中心開展的隨機對照研究，納入500例大腦前循環(huán)近端動脈閉塞引起的AIS患者，證實了卒中后6 h內(nèi)進行機械取栓的有效性及安全性。后期針對該研究的再分析結(jié)果提示：相比術(shù)前未抗血小板藥物治療的患者，術(shù)前接受抗血小板藥物治療盡管增加了癥狀性顱內(nèi)出血的風險（差異無統(tǒng)計學意義），但提高了患者成功再通后90 d良好功能預后（mRS評分≤3分）率（39%vs18%，Pinteraction=0．025）[22]。Pandhi等[23]評估了抗血小板預處理對急性大血管閉塞患者機械取栓的影響，結(jié)果提示機械取栓術(shù)前使用抗血小板藥物（包括阿司匹林、氯吡格雷、阿司匹林+氯吡格雷及阿司匹林+雙嘧達莫）未增加癥狀性顱內(nèi)出血的風險，且可獨立改善成功再通率。

2．3 血管成形術(shù)/支架置入圍手術(shù)期抗血小板治療 抗血小板治療被常規(guī)用于行支架置入血管成形治療的患者以防止支架內(nèi)血栓形成或血管再閉塞。現(xiàn)有的針對支架置入有效性及安全性的研究提供了不同情況下支架置入時可參考的抗血小板用藥方案。

2．3．1 急診支架置入時的抗血小板治療 中國血管內(nèi)治療急性缺血性卒中多中心前瞻性試驗（Endovascular therapy for Acute ischemic Stroke Trial，EAST）中針對支架取栓組，探討了機械取栓加補救治療顱內(nèi)大動脈閉塞伴ICAS的安全性和有效性。共納入140例患者，47例（34%）伴ICAS，有30例（21．4%）符合補救治療的標準，最終有27例接受了補救治療，并獲得了較滿意的預后。補救治療包括取栓支架解脫留置，球囊擴張或支架置入。接受補救治療的患者術(shù)后立即給予口服氯吡格雷300 mg；術(shù)中根據(jù)手術(shù)醫(yī)師判斷，可靜脈給予糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑；術(shù)后給予雙抗治療3個月，之后改用阿司匹林或氯吡格雷單抗長期治療[24]。另一項國內(nèi)單中心登記研究觀察了替羅非班對急性大血管閉塞行機械取栓患者的療效和安全性，納入180例患者，其中90例術(shù)中使用了替羅非班。在替羅非班組，大動脈粥樣硬化性閉塞占68%，其中36%的患者接受了支架置入或球囊擴張，該研究初步證實了機械取栓聯(lián)合低劑量替羅非班治療的安全性和有效性。術(shù)中與術(shù)后是否應(yīng)用替羅非班由手術(shù)醫(yī)師決定，如果使用，其方案為：術(shù)中動脈內(nèi)使用替羅非班0．25～0．5 mg，術(shù)后以0．2～0．25 mg/h維持靜脈輸注替羅非班12～24 h，然后在影像排除顱內(nèi)出血后橋接口服雙聯(lián)抗血小板治療，雙抗和替羅非班重疊使用4 h。如果未使用替羅非班，由手術(shù)醫(yī)師決定術(shù)后立即或幾小時后給予雙聯(lián)抗血小板治療。一般情況是阿司匹林100 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d。然而，對于卒中發(fā)病前無抗血小板藥物使用史者，給予負荷量的阿司匹林300 mg+氯吡格雷300 mg；對于卒中發(fā)病前使用阿司匹林單抗者，給予負荷量的氯吡格雷300 mg+阿司匹林100 mg；卒中發(fā)病前使用氯吡格雷單藥者，給予負荷量的阿司匹林300 mg+氯吡格雷75 mg；無論哪種情況，之后均采用雙抗治療（阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d）[25]。Delgado等[26]回顧性分析了99例機械取栓術(shù)中行支架置入術(shù)聯(lián)合阿昔單抗治療的患者。術(shù)中靜脈推注阿昔單抗單藥0．125 mg/kg，無需維持劑量；第2天后根據(jù)CT結(jié)果給予阿司匹林150 mg/d+氯吡格雷75 mg/d雙抗治療。顱內(nèi)支架患者雙聯(lián)抗血小板治療維持6個月，顱外支架置入者維持1個月。雙聯(lián)抗血小板治療結(jié)束后，繼續(xù)服用阿司匹林。該研究結(jié)果提示在機械取栓術(shù)中行支架置入時推注劑量為0．125 mg/kg阿昔單抗且無維持劑量，隨后第2天開始每日口服阿司匹林150 mg和氯吡格雷75 mg是安全有效的。

此外，串聯(lián)病變也是AIS患者EVT中常見的一種類型。美國的Rangel-Castilla等[27]進行的一項單中心回顧性研究分析了45例接受EVT的串聯(lián)病變患者的臨床特征、手術(shù)方式、影像學特點及臨床結(jié)局等數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)盡管串聯(lián)病變的處理面臨很多挑戰(zhàn)，但機械取栓同期行頸動脈支架置入術(shù)成功再通率較高。該研究中，在對串聯(lián)病變進行EVT前，患者接受了負荷量的雙聯(lián)抗血小板藥物治療（阿司匹林650 mg+氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg）。術(shù)后維持阿司匹林325 mg/d+氯吡格雷75 mg/d雙抗治療共3個月，之后阿司匹林325 mg終身服用。

2．3．2 非急性期顱內(nèi)外血管支架置入時的抗血小板治療 顱外血管病變中以顱外頸動脈病變支架置入術(shù)應(yīng)用最為廣泛。Brott等[28-29]進行的頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)vs支架置入術(shù)行血運重建治療試驗（Carotid Revascularlzation Endarterectomy versus Stent Trial，CREST）在癥狀性或無癥狀性頸動脈狹窄患者中比較了頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)和頸動脈支架置入術(shù)的療效。入組2502例患者，平均隨訪2．5年（長期隨訪10年），主要復合終點（卒中、心肌梗死及死亡）發(fā)生率兩組間無顯著差異。支架組抗血小板方案為：在頸動脈支架置入術(shù)前至少48 h，給予阿司匹林325 mg+氯吡格雷75 mg，均2次/日。若計劃隨機分組后48 h內(nèi)行支架術(shù)，則術(shù)前至少提前4 h給予阿司匹林650 mg+氯吡格雷450 mg負荷量頓服。術(shù)后予以阿司匹林325 mg，1次/日或2次/日，持續(xù)30 d+氯吡格雷75 mg，1次/日或者噻氯匹定250 mg，2次/日，持續(xù)30 d。推薦術(shù)后抗血小板治療至少持續(xù)4周，4周后建議繼續(xù)進行抗血小板治療。McKevitt等[30]進行的一項前瞻性隨機對照非盲法試驗比較了阿司匹林+24 h肝素與阿司匹林+氯吡格雷治療頸動脈支架置入術(shù)患者的安全性。所有患者均術(shù)前服用了阿司匹林75 mg/d單抗治療。隨機分組后，肝素組患者在術(shù)后靜脈注射普通肝素使得活化部分凝血活酶時間比值達1．5～2．5，持續(xù)24 h；氯吡格雷組患者在術(shù)前6～12 h給予負荷量氯吡格雷300 mg，在術(shù)前2 h再次給予75 mg，支架置入后75 mg/d，持續(xù)28 d。所有患者在手術(shù)過程中均使用了5000 U肝素進行抗凝，術(shù)后均繼續(xù)服用阿司匹林。評價指標包括30 d出血并發(fā)癥（包括出血性卒中、消化道出血、穿刺處出血導致住院時間延長或血腫）、神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥以及30 d靶血管狹窄率。結(jié)果顯示阿司匹林+24 h肝素組的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率更高（25%vs0%，P=0．02），且出血發(fā)生率（17%vs9%，P=0．35）及30 d 50%～100%的狹窄率（26%vs5%，P=0．10）也有更高趨勢，該結(jié)果提示阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷方案可顯著減少神經(jīng)系統(tǒng)不良結(jié)局，且不增加出血并發(fā)癥。Peeters等[31]于2016年發(fā)表的一項薈萃分析比較了支架置入術(shù)后（包括頸動脈、外周動脈、冠狀動脈）單抗與雙聯(lián)抗血小板治療的獲益與安全性，未發(fā)現(xiàn)支架置入術(shù)后雙聯(lián)抗血小板顯著優(yōu)于單抗，也未發(fā)現(xiàn)雙抗治療增加出血風險；但匯總兩項頸動脈支架研究發(fā)現(xiàn)，支架術(shù)后雙抗治療的腦血管事件發(fā)生率顯著低于單抗治療。

顱內(nèi)動脈狹窄應(yīng)用支架術(shù)vs強化藥物治療預防卒中復發(fā)試驗（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）[32-34]則是評估癥狀性嚴重顱內(nèi)大血管狹窄（70%～99%）行血管成形和支架置入術(shù)（percutaneous transluminal angioplasty and stenting，PTAS）是否優(yōu)于強化藥物治療的隨機對照研究。該研究入組451例患者后因PTAS組30 d終點事件（卒中或死亡）的發(fā)生率過高而提前終止。結(jié)果提示強化藥物治療（強化藥物組）優(yōu)于PTAS聯(lián)合強化藥物治療（PTAS組）。兩組均接受氯吡格雷75 mg/d+阿司匹林325 mg/d雙抗治療3個月。PTAS組患者如術(shù)前未能服滿5 d氯吡格雷，需在術(shù)前6～24 h內(nèi)頓服氯吡格雷600 mg。平均隨訪11．9月時，安全性評價提示，PTAS組vs強化藥物組癥狀性腦出血發(fā)生率為3．6%（8例）vs0．4%（1例）。另外，Hassan等[35]在一項回顧性研究中，納入接受血管成形術(shù)和（或）支架置入術(shù)的110例顱內(nèi)和（或）顱外病變的患者，評估術(shù)后超過1個月的雙聯(lián)抗血小板治療的不良事件（顱內(nèi)和全身出血事件，復發(fā)性缺血性卒中和死亡）發(fā)生風險。結(jié)果提示EVT術(shù)后超過1個月雙抗治療未增加不良事件的風險，支持雙抗治療作為輔助顱內(nèi)和顱外血管成形術(shù)和（或）支架置入術(shù)治療的安全性。

2．3．3 藥物涂層支架置入時的抗血小板治療藥物涂層支架已廣泛用于冠狀動脈粥樣硬化性狹窄的治療，但在缺血性腦血管病EVT治療領(lǐng)域研究較少。Chen等[36]的單中心回顧性研究評價了癥狀性顱外椎動脈狹窄藥物涂層支架置入術(shù)的安全性和有效性。該研究納入47例顱外椎動脈支架置入術(shù)患者，支架藥物涂層為雷帕霉素或紫杉醇，平均隨訪28．3個月，2例（4．2%）患者發(fā)生了支架置入血管供血區(qū)域的卒中復發(fā)?？寡“宸桨覆捎冒⑺酒チ?00 mg/d+氯吡格雷75 mg/d，術(shù)前3 d開始服用，雙抗治療延續(xù)至術(shù)后9個月，9個月后改為單用阿司匹林100 mg/d。Vajda等[37]報道的多中心前瞻性研究中納入95例接受藥物涂層支架置入術(shù)的顱內(nèi)動脈粥樣硬化性狹窄（106處）的患者，支架藥物涂層均為紫杉醇。臨床和影像隨訪78處經(jīng)支架治療的病變，平均隨訪16．1個月，無癥狀性狹窄復發(fā)3處（3．8%），1例（0．9%）在術(shù)后3個月發(fā)生晚期支架內(nèi)血栓形成?？寡“逵盟幏桨覆捎眯g(shù)前至少1 d頓服負荷量阿司匹林500 mg+氯吡格雷600 mg；術(shù)中靜脈給予5000 U肝素和500 mg阿司匹林；術(shù)后阿司匹林100 mg/d+氯吡格雷75 mg/d至少1年，1年后改為單用阿司匹林100 mg/d治療。

總結(jié)國內(nèi)外指南及研究表明，阿司匹林、氯吡格雷是EVT治療中的基石性抗血小板藥物，但針對不同方式的EVT，具體抗血小板治療方案有所不同。關(guān)于EVT治療中的抗血小板治療方案，盡管直接證據(jù)相對有限，但可為臨床醫(yī)師提供一些參考。未來尚需更多針對抗血小板治療在EVT中應(yīng)用的高質(zhì)量臨床試驗，以進一步探索最佳的抗血小板治療策略。

【點睛】抗血小板治療在缺血性腦血管病血管內(nèi)治療中占有重要位置，在缺乏直接證據(jù)的情況下，借鑒指南及重要研究中的治療策略有利于輔助臨床實踐。