維生素D缺乏與心腦血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

房琳，馬力

為降低全球日益增加的心腦血管疾病負(fù)擔(dān)，許多研究開(kāi)始探索與心腦血管疾病相關(guān)的非傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素如維生素D、雌二醇、睪酮、尿酸、纖維蛋白原等。由于維生素D的易補(bǔ)充性以及與心腦血管系統(tǒng)的聯(lián)系，很多研究者試圖證明維生素D缺乏是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，從而通過(guò)調(diào)節(jié)維生素D的水平來(lái)降低心腦血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)維生素D受體（vitamin D receptor，VDR）在涉及鈣磷代謝以外的多種細(xì)胞和組織中表達(dá)，包括與心腦血管疾病和2型糖尿病相關(guān)的血管平滑肌細(xì)胞、肝臟及脂肪組織[1]。臨床研究也提示心腦血管系統(tǒng)疾病患者常同時(shí)合并維生素D缺乏[2]，但有臨床觀察結(jié)果提示二者之間并無(wú)相關(guān)性[3]。本文對(duì)近年來(lái)維生素D缺乏與心腦血管疾病之間的可能關(guān)系作一綜述。

1 維生素D受體

維生素D是一種脂溶性維生素，1，25-二羥維生素D[1，25（OH）2D]是維生素D在人體內(nèi)的活性形式，并可通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制調(diào)控體內(nèi)的自身水平。25-羥維生素D[25（OH）D]是人體內(nèi)維生素D的主要循環(huán)形式，血液濃度約是1，25（OH）2D的1000倍，是確定人體維生素D狀態(tài)最可靠的參數(shù)。血清25（OH）D＜20 ng/mL為維生素D缺乏。

VDR屬核受體成員，1，25（OH）2D通過(guò)與VDR結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)許多與心腦血管疾病相關(guān)基因的代謝過(guò)程，包括細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、氧化應(yīng)激、膜運(yùn)輸、基質(zhì)內(nèi)穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞黏附[4]。目前已在所有的主要心腦血管細(xì)胞類(lèi)型中發(fā)現(xiàn)了VDR的存在，包括心肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及免疫細(xì)胞等[5-6]。

1．1 心肌細(xì)胞的維生素D受體 維生素D可通過(guò)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的增殖分化，促使心肌細(xì)胞重塑。Tishkoff等[5]實(shí)驗(yàn)顯示，與野生小鼠相比，VDR缺失小鼠的心肌細(xì)胞收縮和舒張的速率會(huì)更快，并且1，25（OH）2D可以直接影響野生小鼠的心肌收縮性，但不會(huì)影響VDR缺失小鼠的心肌細(xì)胞。VDR的缺失會(huì)放大小鼠心肌細(xì)胞脂肪變性的致病反應(yīng)，包括心肌細(xì)胞肥大、間質(zhì)纖維化增加和收縮功能降低[7]。提示一旦出現(xiàn)維生素D或VDR信號(hào)的缺乏，可通過(guò)影響心肌細(xì)胞來(lái)加重與心血管疾病相關(guān)的多種病理反應(yīng)。

1．2 血管內(nèi)皮細(xì)胞的維生素D受體 維生素D可通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞來(lái)改善血管擴(kuò)張能力，進(jìn)而達(dá)到最佳的內(nèi)皮功能和血管緊張度。Somjen等[8]首次證實(shí)了人血管平滑肌細(xì)胞上表達(dá)有可被甲狀旁腺素或雌激素上調(diào)的活性25-羥維生素D-1α-羥化酶（CYP27B1），因此循環(huán)中25（OH）D的輕微改變可能會(huì)造成局部1，25（OH）2D的極大變化。這種目標(biāo)細(xì)胞的1，25（OH）2D合成能力也許可解釋為什么血液中25（OH）D的濃度與臨床結(jié)局的關(guān)系會(huì)比1，25（OH）2D更加密切。但有實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，相比于無(wú)活性的25（OH）D，血清中的1，25（OH）2D水平與心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性更加密切[9]。

1．3 炎癥細(xì)胞的維生素D受體 在免疫系統(tǒng)中，VDR主要分布在單核/巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞以及B細(xì)胞和T細(xì)胞上，可通過(guò)調(diào)節(jié)生成促炎癥介質(zhì)（如IL-6或TNF-α）基因的表達(dá)，抑制促炎細(xì)胞增殖。維生素D刺激絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1（mitogen activated protein kinase phosphatase-1，MKP-1）上調(diào)，使p38去磷酸化，抑制p38的磷酸化和失活，抑制細(xì)胞因子及IL-6和TNF-α在脂多糖刺激的人單核細(xì)胞中的產(chǎn)生。在信號(hào)級(jí)聯(lián)的間接調(diào)節(jié)中，1，25（OH）2D及其受體復(fù)合物VDR可與其他轉(zhuǎn)錄因子如核因子κB（nuclear factor kappa-B，NFκB），活化T細(xì)胞的核因子（nuclear factor of activating T cell，NFAT）或糖皮質(zhì)激素受體相互作用，從而達(dá)到抗炎的作用。大多數(shù)炎癥細(xì)胞（單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞）表達(dá)可合成1，25（OH）2D的CYP27B1，因此25（OH）D可在局部生成1，25（OH）2D進(jìn)而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用[10]。

2 維生素D與心腦血管系統(tǒng)疾病

VDR在多種心腦血管系統(tǒng)疾病相關(guān)細(xì)胞上的廣泛表達(dá)，提示維生素D水平與心腦血管疾病密切相關(guān)。目前關(guān)于維生素D水平與心腦血管疾病關(guān)系的臨床觀察結(jié)果尚不一致。研究表明，維生素D缺乏與高血壓、糖尿病和高脂血癥等心腦血管疾病危險(xiǎn)因素相關(guān)，血清25（OH）D是急性缺血性卒中嚴(yán)重程度的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[11]。

2．1 維生素D影響心腦血管系統(tǒng)的可能機(jī)制研究表明，1，25（OH）2D可增加單核細(xì)胞向髓樣血管生成細(xì)胞的分化，并增強(qiáng)其對(duì)內(nèi)皮修復(fù)的血管生成能力，同時(shí)降低內(nèi)皮一氧化氮合酶的表達(dá)，從而保護(hù)血管內(nèi)皮[12]。其次，維生素D可抑制炎性細(xì)胞因子的釋放并調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞，從而發(fā)揮血管保護(hù)作用[13]。同時(shí)，維生素D作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（reninangiotensin-aldosterone system，RAAS）的重要調(diào)節(jié)劑，可以通過(guò)抑制腎素的釋放并且降低血管緊張素Ⅱ的水平，進(jìn)而在降低血壓中發(fā)揮重要作用[14]。

由于維生素D及其代謝產(chǎn)物可通過(guò)血腦屏障，VDR在神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中分布較廣泛[15]，因此可能作為一種神經(jīng)保護(hù)性激素，通過(guò)調(diào)控神經(jīng)遞質(zhì)合成代謝關(guān)鍵酶的表達(dá)[16]，發(fā)揮中樞保護(hù)作用，同時(shí)顱內(nèi)維生素D可通過(guò)自分泌或旁分泌的途徑發(fā)揮作用[17-18]。

2．2 維生素D與動(dòng)脈粥樣硬化 使用豬進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，在動(dòng)脈粥樣硬化中，CYP27B1和VDR大量存在于粥樣硬化斑塊中CD206+的M2巨噬細(xì)胞來(lái)源的泡沫細(xì)胞上，即25（OH）D可通過(guò)增強(qiáng)膽固醇27α-羥化酶（CYP27A1）來(lái)激活控制膽固醇外流以及巨噬細(xì)胞極化，從而對(duì)抗高膽固醇的動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程[19]。體外實(shí)驗(yàn)證明，維生素D可介導(dǎo)高糖誘導(dǎo)的M1/M2巨噬細(xì)胞極化，抑制膽固醇形成并增強(qiáng)M2巨噬細(xì)胞的膽固醇外流[20]。隊(duì)列研究結(jié)果提示，在去除傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的影響后，循環(huán)中1，25（OH）2D的水平與以下指標(biāo)呈負(fù)相關(guān)趨勢(shì)，包括內(nèi)臟脂肪、血管攝取18F-氟脫氧葡萄糖程度以及冠狀動(dòng)脈斑塊負(fù)荷的標(biāo)志物[9]。

Riek等[21]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，嚴(yán)重的維生素D缺乏癥和脂蛋白a[lipoprotein（a），Lp（a）]異常均與冠心病的存在和程度獨(dú)立相關(guān)，且Lp（a）和維生素D之間存在相互作用，同時(shí)患有嚴(yán)重維生素D缺乏和Lp（a）異常的人發(fā)生冠心病的可能性更高。

2．3 維生素D與心房顫動(dòng) 心房顫動(dòng)是導(dǎo)致心源性卒中的重要原因。隨著實(shí)驗(yàn)人員發(fā)現(xiàn)VDR存在于心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等心腦血管疾病相關(guān)細(xì)胞上，且1，25（OH）2D可負(fù)向調(diào)節(jié)RAAS及炎癥反應(yīng)，維生素D缺乏與高血壓、心力衰竭、糖尿病、肥胖等心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素相關(guān)[3]，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)開(kāi)始關(guān)注維生素D缺乏與心房顫動(dòng)的關(guān)系。

維生素D對(duì)心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的作用提示維生素D可能存在抗心律失常的作用，但多數(shù)人認(rèn)為維生素D缺乏主要參與心房顫動(dòng)發(fā)病機(jī)制中的長(zhǎng)期結(jié)構(gòu)改變，如心肌肥厚和纖維化等。Canpolat等[22]發(fā)現(xiàn)，在單純性陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者中，血清25（OH）D水平降低與左心房更大范圍的纖維化密切相關(guān)，這也可能與射頻消融術(shù)后心房顫動(dòng)的復(fù)發(fā)相關(guān)。

Hanafy等[23]的實(shí)驗(yàn)提示，在兔心力衰竭模型中，1，25（OH）2D能直接對(duì)左心房的電效應(yīng)產(chǎn)生影響，并且可預(yù)防和終止心房顫動(dòng)。薈萃分析結(jié)果顯示，循環(huán)中維生素D的水平與新發(fā)心房顫動(dòng)患者左心室射血分?jǐn)?shù)下降顯著相關(guān)，但在新發(fā)心房顫動(dòng)的發(fā)展中不起主要作用[24]。國(guó)內(nèi)的研究證實(shí)，國(guó)人維生素D水平低與非瓣膜性心房顫動(dòng)的發(fā)病顯著相關(guān)[25]。

Demir等[26]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)，心房顫動(dòng)患者甲狀旁腺激素水平顯著高于無(wú)心房顫動(dòng)患者（P＜0．002），提示繼發(fā)于維生素D缺乏的甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥在心房顫動(dòng)中起作用。另一項(xiàng)研究表明，25（OH）D缺乏并不獨(dú)立影響心房顫動(dòng)的發(fā)生率，但RAAS抑制可獨(dú)立降低心房顫動(dòng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而25（OH）D缺乏則會(huì)減弱這種RAAS抑制的益處[27]。

但也有與上述研究不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果，如Rienstra等[3]從Framingham心臟研究中選取了2930例未患心房顫動(dòng)的歐洲人，并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)維生素D水平與心房顫動(dòng)的發(fā)生有關(guān)，因此研究者認(rèn)為在未患心房顫動(dòng)的人群中，維生素D缺乏對(duì)心房顫動(dòng)無(wú)顯著的影響。

2．4 維生素D與高血壓 高血壓是腦血管病的主要危險(xiǎn)因素。最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)維生素D耗竭會(huì)加重小鼠的高血壓和靶器官損害，這可能是因?yàn)榫S生素D缺乏對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)（renin-angiotensin-system，RAS）的直接影響[28]。Ke等[29]對(duì)隨機(jī)抽取的566例澳門(mén)居民進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)尤其是在服用高血壓藥物的人群中，低水平的25（OH）D與高水平的血壓相關(guān)，同時(shí)低25（OH）D可能是通過(guò)升高血中的甲狀旁腺激素來(lái)升高血壓的。

此外，Zhang等[30]在對(duì)CYP27B1敲除小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，1，25（OH）2D缺乏會(huì)導(dǎo)致中樞RAS過(guò)度激活，通過(guò)外源性補(bǔ)充1，25（OH）2D可糾正血液及腦組織中過(guò)高的氧化應(yīng)激狀態(tài)，使中樞RAS過(guò)度激活正?；?，但補(bǔ)充高鈣高磷飲食無(wú)效，提示1，25（OH）2D通過(guò)獨(dú)立于鈣磷代謝之外的機(jī)制來(lái)調(diào)節(jié)中樞RAS。

2．5 維生素D與腦血管病 研究證明，維生素D缺乏可增加卒中風(fēng)險(xiǎn)[31]，與缺血性卒中呈正相關(guān)[32]，與出血性卒中發(fā)生無(wú)相關(guān)性[33]，但與出血性卒中的死亡率呈正相關(guān)[34]。維生素D缺乏增加卒中風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制與維生素D影響血管平滑肌細(xì)胞增殖、血管鈣化、炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生、腎素-血管緊張素系統(tǒng)的調(diào)節(jié)、抗凝藥物的耐藥性及血腦屏障損傷等有關(guān)。

Sayeed等[35]發(fā)現(xiàn)，VDR在缺血性卒中動(dòng)物模型中表達(dá)升高，且維生素D缺乏組的升高更加顯著。維生素D是維持血腦屏障完整性的重要因素，是卒中引起的血腦屏障功能障礙的調(diào)節(jié)因子。維生素D缺乏是缺血性卒中患者產(chǎn)生氯吡格雷耐藥性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[36]，可能會(huì)加重腦血管事件急性期的嚴(yán)重程度，并使慢性結(jié)局復(fù)雜化。日本前瞻性隊(duì)列研究對(duì)58 646例健康人隨訪19．3年發(fā)現(xiàn)，飲食中的維生素D含量缺乏可增加卒中患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[37]。

作為卒中的預(yù)警信號(hào)，腦小血管病患者維生素D水平顯著降低（P＜0．05）[38]。研究表明，較低25（OH）D水平與重度腦白質(zhì)疏松和深部腦微出血、腦小血管病MRI總負(fù)荷增長(zhǎng)具有相關(guān)性[39]。

3 維生素D補(bǔ)充對(duì)心腦血管疾病的作用

既往研究提示，為維生素D缺乏的心腦血管病患者補(bǔ)充維生素D可顯著降低其全因死亡率[40]。給缺血性卒中大鼠腹腔注射骨化三醇可明顯縮小腦梗死體積[41]。但近期納入21項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充維生素D與主要不良心血管事件、心肌梗死、卒中、心血管病死亡率或全因死亡率降低無(wú)相關(guān)性，針對(duì)性別、同時(shí)補(bǔ)充鈣、治療前的25（OH）D水平（＜25 ng/mLvs更高）、BMI、維生素D劑量、補(bǔ)充劑形式等進(jìn)行的分層分析，也均未顯示出明顯差異[42]。Manson等[43]納入美國(guó)50歲以上的25 871例無(wú)腫瘤或心血管疾病史的成年人，隨機(jī)分為維生素D組或安慰劑組，平均隨訪5．3年，其中維生素D組中793例、安慰劑組中824例被確診罹患腫瘤。此外，維生素D組中396例、安慰劑組中409例發(fā)生了嚴(yán)重心腦血管事件，腫瘤及嚴(yán)重心血管事件的發(fā)病情況在兩組間無(wú)明顯差別，建議大部分人群并不需要服用額外的維生素D來(lái)預(yù)防腫瘤和心血管疾病。在一項(xiàng)納入5108例50～84歲社區(qū)居民的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，每月補(bǔ)充大劑量維生素D（10萬(wàn)IU）并不能預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生[44]。

綜上所述，目前對(duì)于維生素D水平是否為心腦血管疾病危險(xiǎn)因素、是否需要干預(yù)治療等尚未得出統(tǒng)一結(jié)論，但多數(shù)基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果均顯示，維生素D的非骨骼代謝涉及心腦血管疾病的多種發(fā)病機(jī)制，維生素D缺乏與心腦血管疾病的發(fā)展呈正相關(guān)。由于維生素D缺乏的可糾正性，相關(guān)的病理生理及藥理學(xué)研究可能成為心腦血管疾病治療的新方向。

【點(diǎn)睛】維生素D缺乏可增加卒中患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)用維生素D補(bǔ)充劑與腦血管疾病患者預(yù)后的關(guān)系目前仍不確定。