急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療ST段抬高型心肌梗死患者癥狀開始時間至球囊擴張時間對預(yù)后的影響

趙霄瀟 王瑩 劉臣 周鵬 盛照雪 李健楠 周金英 陳潤真 陳藝 宋莉 趙漢軍 顏紅兵

急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是早期、及時開通血管，治療缺血再灌注的手段之一，特別在急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者的治療中被廣泛應(yīng)用。相關(guān)研究的證據(jù)支持STEMI患者行急診PCI時間的延遲對生存率具有預(yù)測價值［1-2］。采取積極的方法來減少治療延遲的各環(huán)節(jié)因素，對于降低心肌損傷和死亡率是非常必要的。從癥狀開始至球囊擴張（onset to balloon，O-to-B）時間由患者出現(xiàn)癥狀至有資質(zhì)行急診PCI醫(yī)院（onset to door，O-to-D）時間和進入醫(yī)院大門至球囊擴張（door to balloon，D-to-B）時間組成。歐洲心臟病學會/美國心臟協(xié)會/美國心臟病學會指南［3-4］建議從首診至行急診PCI的時間不超過60 min，建議總?cè)毖獣r間不超過120 min。既往有研究表明，縮短O-to-B時間與死亡率降低存在顯著正相關(guān)，但也有研究得出縮短O-to-B時間與降低死亡率無相關(guān)性的結(jié)論［5-7］。因此，在接受急診PCI的STEMI患者中，O-to-B時間延遲對預(yù)后的影響情況尚未得出一致結(jié)論。本研究就該問題進行深入探討。

1 對象與方法

1. 1 研究對象

初步納入2010年1月至2018年7月中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院急診收治的4064例STEMI患者。入選標準：（1）符合STEMI的診斷標準［1-2］；（2）行急診PCI的患者；（3）已簽署行介入治療（包括冠狀動脈造影和急診PCI）的知情同意書。排除標準：（1）無隨訪資料；（2）臨床數(shù)據(jù)（O-to-B、D-to-B和癥狀開始時間）不全。根據(jù)納入及排除標準最終符合入組條件共計3348例。根據(jù)指南診斷為急性STEMI并符合急診PCI標準的受試者被送到冠狀動脈導管介入治療中心進行治療［8-9］。患者資料包括人群流行病學、個人病史、體格檢查、血液檢查、心電圖、超聲心動圖檢查結(jié)果和出院用藥方案。本研究經(jīng)中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院倫理委員會批準（批準文號：2017-866）?；颊呷朐簳r均簽署知情同意書，知曉并允許住院期間檢驗資料及病歷用于科學研究的情況。

1. 2 定義及隨訪

發(fā)病時間：為引起胸痛等不適的臨床癥狀時間，通過中國醫(yī)學科學院阜外醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集與發(fā)病時間描述相關(guān)的資料。STEMI定義為持續(xù)胸痛＞30 min，肌鈣蛋白I水平升高，心電圖在18導聯(lián)上發(fā)現(xiàn)ST段抬高＞0.1 mV［10］。急診PCI包括支架置入術(shù)、冠狀動脈血栓抽吸術(shù)和球囊擴張術(shù)。急診PCI圍術(shù)期使用的主要抗凝藥物為比伐蘆定或肝素。終點事件的觀察指標包括：主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、全因死亡、心絞痛、卒中。MACE包括：心原性死亡、缺血性卒中和復發(fā)的心肌梗死。于患者出院后1、6、12個月時進行電話或門診隨訪，由專業(yè)人員進行隨訪記錄；對存活時限超過12個月的患者，進行每年1次的隨訪記錄。

1. 3 統(tǒng)計學分析

采用R語言版本i386 3.6.2進行時間依賴性受試者工作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC）分析。其他統(tǒng)計方法采用的軟件均為IBM SPSS 20.0版（SPSS， Inc.， Chicago， IL.）。使用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態(tài)分布性檢驗。通過Spearman和Pearson相關(guān)性檢驗評估基線臨床資料、心血管造影特征、隨訪結(jié)果和死亡率之間的關(guān)系。采用Kaplan-Meier法進行生存資料分析。統(tǒng)計結(jié)果中連續(xù)型變量以（±s）表示，分類型變量采用頻率（百分比）表示。為準確評估O-to-B時間對臨床預(yù)后的影響，將O-to-B時間分為4個亞組（≤3 h組、3～6 h組、6～12 h組、＞12 h組）進行分層分析。根據(jù)之前報道的數(shù)據(jù)和本隊列中O-to-B時間的分布（圖1）選擇分層分界點［11-13］。通過控制高血壓病、糖尿病、高脂血癥、冠狀動脈旁路移植術(shù)史、PCI史、吸煙、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等變量，采用Cox回歸分析模型得到GRACE評分、GRACE評分＋O-to-B時間、GRACE評分＋O-to-B時間＋D-to-B時間的危險比值，繪制由3個危險比值組成的生存ROC曲線（時間依賴性ROC曲線）和控制相關(guān)變量的ROC曲線。采用單變量和多變量Cox回歸分析建立模型來描述與死亡率相關(guān)的因素。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2. 1 一般臨床資料

在整體人群中，O-to-B時間為（9.12±0.73）h。在平均隨訪約3年中，共計478例失訪，隨訪完成率為88.24%。其中192例（5.7%）全因死亡，258例（7.7%）發(fā)生MACE，另有60例（1.8%）發(fā)生卒中。該研究人群的平均年齡為（55.00±11.00）歲，其中75.2%為男性，51.8%為吸煙人群。高血壓病、高脂血癥、糖尿病、慢性腎病、既往PCI史、冠狀動旁路移植術(shù)史的發(fā)病率分別為59.6%、77.0%、32.6%、7.9%、11.3%、0.8%。右冠狀動脈病變患者占整體人群的52.4%，三支病變患者占比為40.4%?；颊呓邮艿乃幬镏委煱寡“逯委煟?6.8%阿司匹林、 73.0%氯吡格雷、 24.0%替格瑞洛），β阻滯藥（84.6%），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥（62.0%），血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥（7.6%）和他汀類藥物（91.5%）等（表1）。

2. 2 相關(guān)性分析

表1 患者基線資料分析

根據(jù)O-to-B時間分為4組（≤3 h組、3～6 h組、6～12 h組、＞12 h組，表2）的統(tǒng)計結(jié)果表明：所有入組患者中，O-to-B時間與室壁瘤發(fā)病率（r=0.041，P=0.022）、心肌梗死溶栓治療試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級（r=0.110，P＜0.001）、MACE發(fā)病率（r=0.046，P=0.010）和全因死亡率（r=0.061，P＜0.001）呈顯著正相關(guān)。單變量Cox回歸分析結(jié)果（表3）表明：O-to-B時間（6～12 h）（OR 2.196， 95%CI 1.052～4.587， χ2=4.385，P=0.036），年齡（OR 1.082，95%CI 1.066～1.098， χ2=111.451，P＜0.001），男性（OR 0.373，95%CI 0.271～0.513， χ2=36.776，P＜0.001），高血壓病（OR 1.770， 95%CI 1.253～2.500， χ2=10.482，P=0.001），慢性腎?。∣R 5.910， 95%CI 4.179～8.356， χ2=101.009，P＜0.001），吸煙（OR 0.475， 95%CI 0.345～0.654， χ2=20.895，P＜0.001），心率（OR 1.004，95%CI 1.002～1.006，χ2=12.233，P＜0.001），舒張壓（OR 0.976， 95%CI 0.964～0.989，χ2=12.798，P＜0.001），使用主動脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）（OR 3.564， 95%CI 2.521～5.039，χ2=51.768，P＜0.001），GRACE評分（OR 1.041，95%CI 1.031～1.052，χ2=63.844，P＜0.001），TIMI血流分級（OR 1.521， 95%CI 1.405～1.646，χ2=107.075，P＜0.001）和左心室射血分數(shù)（OR 0.921，95%CI 0.905～0.939，χ2=75.965，P＜0.001）均與全因死亡率顯著相關(guān)。而在多變量Cox回歸分析中（表4），僅慢性腎病（OR 3.257， 95%CI 1.392～7.620，χ2=7.418，P=0.006）和TIMI血流分級（OR 1.384， 95%CI 1.144～1.673，χ2=11.239，P=0.001），靶病變鈣化（OR 2.097，95%CI 1.002～4.387，χ2=3.861，P=0.049）為全因死亡率的顯著相關(guān)因素。

續(xù)表 1

表2 O-to-B 時間和檢測指標的相關(guān)性分析（r/P 值）

表3 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的STEMI 患者全因死亡率的單變量Cox 回歸分析

圖1 入組人群的從癥狀開始至球囊擴張時間分布曲線

表4 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的STEMI 患者全因死亡率的多變量Cox 回歸分析

圖2為就生存結(jié)局的多變量分析繪制的列線圖，其中年齡、慢性腎病、TIMI血流分級和多支病變4個危險因素對于3年全因死亡率的預(yù)測比重相較其他變量較大。圖3分別將GRACE評分、GRACE評分＋O-to-B時間、GRACE評分＋O-to-B時間＋D-to-B時間的風險比值作為變量繪制ROC曲線。ROC曲線下面積（AUC）分別為0.681、0.699和0.722。圖4為控制了影響因素（性別、年齡、高血壓病、高脂血癥、冠狀動脈旁路移植術(shù)史、PCI史、慢性腎病、吸煙、糖尿病、心率、收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)、主動脈內(nèi)球囊反搏使用、TIMI血流分級、入院首次左心室射血分數(shù)值、靶病變是否有血栓、靶病變是否完全閉塞、靶病變是否鈣化、靶病變是否累計分支）的ROC曲線，GRACE評分、GRACE評分＋O-to-B時間、GRACE評分＋O-to-B時間＋D-to-B時間的曲線下面積分別為0.883、0.887和0.889。中位隨訪時間為3年的Kaplan-Meier曲線描述了整個隊列（圖5 A）和多支冠狀動脈病變（圖5 B）人群累積死亡發(fā)生率的風險。兩個亞組均顯示：O-to-B時間≤3 h組的相對風險低于另外3組，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.020，P=0.029）。

圖2 列線圖 性別：1=男性，0=女性；年齡：1=＜60歲，2=60～70歲，3=70～80歲，4=＞80歲；高血壓病：0=無高血壓病，1=有高血壓病；慢性腎?。?=有慢性腎病，0=無慢性腎??；吸煙：1=有吸煙，0=無吸煙；O-to-B分組：1=≤3 h，2=3～6 h，3=6～12 h，4=＞12 h；心率：0=60～100次/分，1=＜60或＞100次/分；IABP：1=使用IABP，0=未使用IABP；GRACE評分分級：1=≤99分，2=100～200分，3=≥201分；TIMI評分分級：1=1～2分，2=3～4分，3=5～7分；舒張壓：0=＜90 mmHg，1=≥90 mmHg；LVEF：0=＜50%，1=≥50%；多支病變：0=無多支病變，1=有多支病變；前壁心肌梗死：0=無前壁心肌梗死，1=有前壁心肌梗死；靶病變是否有血栓：0=無，1=有；靶病變是否鈣化：0=無，1=有

3 討論

圖3 模型的生存ROC曲線，包括GRACE評分、GRACE評分＋O-to-B時間和GRACE評分＋O-to-B時間+D-to-B時間；圖中顯示了ROC曲線下的區(qū)域

本研究探討了行急診PCI的STEMI患者，O-to-B時間對預(yù)后的影響。研究主要結(jié)果如下：（1）在單變量Cox回歸分析中，O-to-B時間與全因死亡率相關(guān)；多變量Cox回歸分析中，全因死亡率并沒有隨著O-to-B時間的增加而顯著增加。（2）O-to-B時間可作為預(yù)測變量之一提高對行急診PCI的STEMI患者臨床預(yù)后的預(yù)測效能。（3）當O-to-B時間≤3 h時，人群累積死亡發(fā)生率的風險較低。納入29 222 例受試者的研究報道顯示O-to-B時間與死亡風險密切相關(guān)［14-15］，和另外幾項研究的結(jié)論一致，即O-to-B時間越長，調(diào)整其他混雜因素后的死亡率越高［12，16-18］。ZWOLLE心肌梗死研究組［16］納入1791例接受PCI的STEMI患者，結(jié)果表明在高危人群中O-to-B時間超過4 h是死亡率的獨立預(yù)測因素。CREDOKyoto MI臨床試驗［12］納入3391例的研究結(jié)果表明，較短的O-to-B時間（＜3 h）與患者更好的3年預(yù)后相關(guān)，因此研究建議盡量減少O-to-B時間（包括減少患者相關(guān)延遲），以改善STEMI患者的隨訪結(jié)果。國際GUSTO-I l臨床研究［17］納入41 021例結(jié)果表明，O-to-B時間縮短組心肌再梗死或復發(fā)性缺血的發(fā)生率有所下降。美國國家心肌梗死登記研究機構(gòu)的研究［18］也證實，早期心肌梗死治療有效的患者在隨訪中生存概率更高，而延遲收治的心肌梗死患者的生存概率較低。本研究通過比較不同組別O-to-B時間對3年全因死亡率的預(yù)后價值，結(jié)論與之前的研究基本一致。Flynn等［19］認為高?；颊叩木戎窝舆t是實際臨床中確實存在的一種情況，這與Shiomi等［12］的亞組分析得出的事件發(fā)生率的絕對差異在高?；颊咧懈蟮慕Y(jié)論一致。因此，包括醫(yī)療體系在內(nèi)的整個社會都需要付出更多的努力來減少總?cè)毖舆t時間，以幫助特別是高風險患者改善臨床預(yù)后。

圖4 控制混雜因素的ROC曲線 A. GRACE評分ROC曲線；B. GRACE評分＋O-to-B時間ROC曲線；C. GRACE評分＋O-to-B時間＋D-to-B時間ROC曲線

圖5 K-M生存曲線 A. 描述整個隊列中死亡率累積概率的Kaplan-Meier曲線（log rank P=0.020）；B. 描述多血管疾病隊列中死亡率累積概率的Kaplan-Meier曲線（對數(shù)秩P=0.029），根據(jù)O-to-B時間將患者的累積死亡率分為四組。O-to-B時間≤3 h（紫線）；3 h＜O-to-B時間≤6 h（紅線）；6 h＜O-to-B時間≤12 h（黃線）；O-to-B時間＞12 h（綠線）

治療延遲通常被認為是急性心肌梗死患者護理質(zhì)量指標的重要組成部分之一，每一種延遲構(gòu)成都代表了醫(yī)療服務(wù)體系的一個不同方面。救治延遲的可能原因可以總結(jié)為：部分患者認為胸痛或其他不適癥狀是可控的，缺乏處理和急救知識，或試圖自己服藥以緩解癥狀。另外首診醫(yī)院選擇不當也是延誤的原因之一。針對這些問題，需要制定相應(yīng)的醫(yī)療計劃以減少整體時間的延遲，特別是對于心血管高危人群。因此，所有醫(yī)護人員都應(yīng)該盡一切努力來宣傳降低O-to-B時間在搶救STEMI患者生命中的重要性。本研究也存在一定的局限性。首先，本研究采用單中心回顧性研究設(shè)計，雖然通過有力的風險調(diào)整減輕了混雜效應(yīng)，但無法排除非測量混雜因素的可能性。此外，臨床結(jié)果也可能會受到心肌壞死發(fā)展的時間進程的變化影響。

較短的D-to-B時間與行PCI術(shù)的STEMI患者3年死亡率顯著降低相關(guān)。因此，減少缺血性延遲的策略（包括院前延遲和住院期間延遲）可能會更好地改善行急診PCI的STEMI患者的臨床預(yù)后。