甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷膠囊治療鉑耐藥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌臨床療效觀察

袁野，時海峰，邢磊

（射陽縣人民醫(yī)院，江蘇 鹽城 224300）

0 引言

卵巢癌是常見的婦科癌癥，晚期卵巢癌患者的病死率高、生存期較短、預(yù)后不良，手術(shù)后采取鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇等化療方案雖然能夠?qū)εR床癥狀起到一定的緩解作用，但化療的毒副作用很大、腫瘤復(fù)發(fā)率、轉(zhuǎn)移率也較高[1]。而對于鉑類藥物化療具有耐藥性而導(dǎo)致的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性難治性卵巢癌患者則需采取低毒有效的方案，甲磺酸阿帕替尼是抗血管生成藥物，依托泊苷則為細胞周期特異性抗腫瘤藥物，兩者均具有毒性低、靶向性強的優(yōu)點[2]，本文臨床觀察了應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷治療復(fù)發(fā)性卵巢癌患者的療效和預(yù)后，從而為卵巢癌臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料。收集2015年5月至2018年5月我院腫瘤治療中心組織Ⅱ期臨床試驗招募的44例鉑類耐藥的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌患者，納入標準：①接受2次及以上的鉑類藥物化療并失敗；②接受血清標志物檢查、CT/MRI，證實存在腫瘤灶；③經(jīng)臨床病理檢查確診；④患者體力ECOG評分0-2分；⑤患者自愿參與試驗和用藥，簽訂研究同意協(xié)議、配合隨訪；研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。排除標準：①合并心肝腎功能障礙；②合并精神疾病；③用藥過程中出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)、藥物過敏者。根據(jù)采取的治療方案，將44例分為兩組，觀察組24例采取甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷的方案，本組患者年齡20-74歲，平均（52.2±4.7）歲；對照組20例給予甲磺酸阿帕替尼單藥治療，本組患者年齡22-72歲，平均（51.9±4.5）歲，兩組患者年齡等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 方法。在聯(lián)合化療基礎(chǔ)上，對照組連續(xù)服用甲磺酸阿帕替尼片（國藥準字：H20140103；生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；規(guī)格：0.25 g×10 s）進行單藥治療，口服，初始劑量為250 mg/d，1次/d，用藥1周后可根據(jù)用藥效果和不良反應(yīng)進行調(diào)整，最大劑量為500 mg/d，1次/d，觀察組在服用甲磺酸阿帕替尼（藥品信息、用法用量同對照組）基礎(chǔ)上聯(lián)合服用依托泊苷膠囊（國藥準字：H10940003；生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司；規(guī)格：50 mg×10 s），口服，每日50-75 mg，連續(xù)服用21d，停藥一周，兩組用藥周期均為28 d，至少治療1個周期，若用藥過程出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)應(yīng)停藥。

1.3 療效評價標準。在治療期間，每個月對兩組患者進行血清卵巢癌標志物檢測（CA125），并在治療2個月后對病灶進行CT/MRI掃查，并參照RECIST（實體瘤的療效評價標準）1.1版將短期療效分為完全緩解（CR）：與治療前基線值相比，腫瘤體積縮小90%以上；部分緩解（PR）：腫瘤體積縮小41%-90%；穩(wěn)定（SD）：腫瘤體積縮小20%-40%；進展（PD）：腫瘤體積縮小20%以下或體積增大；疾病控制率（DCR）=CRR+PRR+SDR；有效率=CRR+PRR。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理。采用SPSS 25.0軟件，對兩組研究資料進行統(tǒng)計學(xué)對比分析，計量資料（±s）組間兩兩配對比較采用t檢驗，計數(shù)資料（%）組間兩兩配對比較采用χ2檢驗，若P＜0.05，表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩種治療方案的短期療效分析。治療2個月后，觀察組的DCR和ORR分別為95.8%和41.6%，對照組DCR和ORR分別為75.0%和10.0%，觀察組ORR顯著高于對照組（P＜0.05），見表1。

表1 觀察組、對照組患者的短期療效比較[n（%）]

2.2 兩組患者的生存期分析。經(jīng)統(tǒng)計，截至2019年12月，觀察組患者的生存期為4-19個月，平均（7.9±1.8）個月，對照組患者生存期為2-16個月，平均（6.1±2.0）個月，觀察組患者的生存期也多于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 治療前后觀察組、對照組患者的BSQ評分比較（±s）

表2 治療前后觀察組、對照組患者的BSQ評分比較（±s）

組別 例數(shù) 生存期觀察組 24 7.9±1.8對照組 20 6.1±2.0 t-3.140 P-0.0031

3 討論

在全球范圍內(nèi)，女患者罹患卵巢癌病死率居第五位，目前，在根治手術(shù)后，運用鉑類藥物聯(lián)合紫杉醇是治療卵巢癌的標準一線化療方案，本方法雖然短期療效突出，但藥物毒副作用強，化療完成率較低、不良反應(yīng)十分嚴重，此外，在接受治療一段時間后，約10%-20%的患者還會對鉑類藥物產(chǎn)生耐藥性，進而影響療效、導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和進展，最終減少生存期[3-4]。

因此，對于因鉑類藥物耐藥性而導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性和轉(zhuǎn)移性的卵巢癌患者而言，采取更加安全有效的用藥方案是改善療效和預(yù)后的關(guān)鍵。近年來，隨著生物靶向藥物研究和生產(chǎn)技術(shù)的不斷完善，靶向治療藥物因其療效好、毒性低在癌癥的治療中的應(yīng)用越來越廣泛。相關(guān)研究提示，復(fù)發(fā)性卵巢癌主要類型為上皮性卵巢癌，這種疾病的發(fā)生和進展與癌細胞血管增生和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系，而阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體-2（VEGFR-2）信號通路則是抑制血管增生和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵，阿帕替尼作為絡(luò)氨酸激酶抑制劑，可選擇性抑制VEGFR-2從而發(fā)揮抗癌作用，毒副作用少、口服方便、1年內(nèi)復(fù)發(fā)率低，疾病控制率高達70%-80%。但臨床研究結(jié)果表明阿帕替尼單藥治療卵巢癌的總體有效率一般僅為10%-15%，療效仍需進一步加強療效[5]。依托泊苷通過作用于DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ阻礙腫瘤血管DNA的合成和修復(fù)，從而發(fā)揮周期性抗腫瘤作用，有助于增強阿帕替尼的療效從而改善預(yù)后[6-9]。本研究的結(jié)果也顯示，觀察組的ORR（治療2個月后）、生存期（截至2019年12月）均顯著優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

綜上所述，應(yīng)用甲磺酸阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷方案治療鉑耐藥復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性卵巢癌的療效突出、預(yù)后良好，值得臨床應(yīng)用。