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    帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期肺腺癌不良反應(yīng)的護(hù)理

    2020-12-08 17:13:56崔承盼蒲瑾沈華韋文李雪瑩
    關(guān)鍵詞:皮疹化療用藥

    崔承盼,蒲瑾,沈華,韋文,李雪瑩

    (海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院,上海)

    0 引言

    肺癌居我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的第一位,每年新發(fā)病約73.3萬(wàn)例,死亡約59.1萬(wàn)例[1]。多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期,喪失手術(shù)機(jī)會(huì),而傳統(tǒng)的治療方式以全身化療、放療和靶向治療為主。近年來(lái),免疫治療,作為一種新型的治療腫瘤的手段,成為全世界的研究熱點(diǎn)。

    程序性死亡受體-1(Programmed death-1,PD-1)抗體主要作用于T細(xì)胞膜上的抗PD-1分子,阻斷其與PD-L1及PD-L2配體的結(jié)合,促進(jìn)特異性T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子釋放,從而增強(qiáng)有效的抗癌活性??筆D-1抗體已在惡性黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、腎癌、乳腺癌、霍奇金淋巴瘤、卵巢癌及其他惡性腫瘤的治療中取得了良好的效果[2]。PD-1/PD-L1家族中最著名的當(dāng)屬大名鼎鼎的K藥(帕博麗珠單抗,Keytruda),目前美國(guó)FDA已批準(zhǔn)為用于黑色素瘤及晚期非小細(xì)胞肺癌中。而Keytrudal聯(lián)合AC(培美曲塞+卡鉑)已經(jīng)被批準(zhǔn)為晚期非小細(xì)胞肺腺癌一線治療方案。

    盡管包括抗PD-1/PD-L1抗體在內(nèi)的腫瘤免疫治療已經(jīng)取得了非常好的抗腫瘤療效,聯(lián)合化療有效率顯著高于單純化療組,但通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)增強(qiáng)腫瘤特異性免疫反應(yīng)的同時(shí),也會(huì)非特異性地激活免疫系統(tǒng)導(dǎo)致免疫穩(wěn)態(tài)被破壞,導(dǎo)致與治療相關(guān)的特殊炎癥不良反應(yīng),即免疫相關(guān)不良反應(yīng)(Immune-related adverse events,irAEs)[3]。阻斷PD- 1通路引起的irAEs主要影響皮膚、消化道、內(nèi)分泌腺體、肝臟和肺等重要臟器,但同時(shí)也幾乎對(duì)其他任何器官組織具有潛在的影響[4-5],且可發(fā)生在應(yīng)用免疫療法的任意時(shí)間[6]。

    國(guó)內(nèi)目前對(duì)于應(yīng)用抗PD-1單克隆抗體后患者出現(xiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)的觀察和護(hù)理文獻(xiàn)報(bào)道較少,尤其是針對(duì)晚期肺癌患者,為此,我們將2018年1月至2020年6月本科室20例采用抗PD-1單克隆抗體治療,共進(jìn)行178次輸注的肺癌患者的護(hù)理體會(huì)報(bào)告如下:

    1 臨床資料

    1.1 研究對(duì)象

    選取2018年1月至2020年6月期間在我院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的晚期肺腺癌患者共20例,其中IIIb期9例,V期11例,男性12例,女性8例,年齡41-72歲,平均 (60歲),20例患者均為經(jīng)過(guò)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診為IIIb/Ⅳ期肺腺癌患者。

    1.2 研究方法

    根據(jù)指南,經(jīng)病理證實(shí)為腺癌,驅(qū)動(dòng)基因陰性,PD-1>50%的晚期肺腺癌患者,PD-1抑制劑聯(lián)合AC方案為一線首選,因此,20例患者均采用PD-1抑制劑(帕博利珠單抗注射劑,Keytruda)聯(lián)合AC方案(培美曲塞 800mg/kg d1+卡鉑 AUC=5 d1)的治療方案,3周為1個(gè)療程,每個(gè)療程用藥按Keytruda、培美曲塞、卡鉑的給藥順序靜滴,其中Keytruda采用推薦劑量2mg/kg,配合全身化療,每3周1療程。將Keytruda加入100mL生理鹽水中,輸液泵控制滴速,30min滴完,輸注前后用生理鹽水沖管,用藥期間若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)或無(wú)法耐受的毒性時(shí)予以減量或停藥。

    2 結(jié)果

    采用RECIST 1.1版(實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn))對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)估,其中1例完全緩解(CR),10例部分緩解(PR),9例疾病穩(wěn)定(SD)。依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究所(NCI)不良事件常用術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)4.0版本,對(duì)用藥過(guò)程中出現(xiàn)的免疫相關(guān)性不良事件的嚴(yán)重程度進(jìn)行分級(jí),治療過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)包括:發(fā)熱(2例)、皮疹(5例,其中3例輕度,1例為重度)、乏力(5例)、胃腸道反應(yīng)(4例)、骨髓抑制(2例,1例為II級(jí),1例為V級(jí))、甲狀腺功能減退(1例)、免疫性肺炎(1例),不良反應(yīng)中有19例完全緩解,1例部分緩解。

    3 護(hù)理

    3.1 心理護(hù)理

    癌癥患者不僅要承受身體上的痛苦,更要面臨心靈上的打擊。研究表明,國(guó)內(nèi)癌癥相關(guān)抑郁(CRD)的發(fā)病率可高達(dá)65%-78%,以婦科腫瘤、鼻咽癌和肝癌相對(duì)高發(fā)[7],而精神壓抑會(huì)導(dǎo)致癌癥患者內(nèi)分泌失調(diào)、免疫力降低,使病情惡化[8]。美國(guó)醫(yī)師學(xué)會(huì)建議對(duì)婦科癌癥患者進(jìn)行隨訪時(shí),要著重評(píng)估患者的負(fù)性情緒如焦慮、抑郁、自殺傾向等,早期發(fā)現(xiàn)并給予相應(yīng)的心理支持和藥物治療,進(jìn)而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間,提高患者生活質(zhì)量[9]。用藥前,首先與家屬和患者進(jìn)行充分的溝通,建立相互信賴、醫(yī)患關(guān)系,向患者及家屬介紹帕博利珠單抗,培美曲塞和卡鉑這三個(gè)治療藥物,詳細(xì)解答治療過(guò)程、用藥注意事項(xiàng)、可能出現(xiàn)的藥物不良反應(yīng)、以及相應(yīng)的處理方法,疏導(dǎo)患者對(duì)于化療的恐懼和緊張的情緒。

    3.2 用藥護(hù)理

    化療前對(duì)于患者進(jìn)行全面的評(píng)估,如血常規(guī)、肝腎功能、尿糞常規(guī)、心電圖等,根據(jù)說(shuō)明書配置溶液:配置好的溶液是透明至輕微乳白色、無(wú)色至淺黃色,給藥前目測(cè)配置溶液有無(wú)顆粒物和變色。配置好的溶液在室溫下等待時(shí)間不超過(guò)6h,包括輸注的持續(xù)時(shí)間。不要在同一個(gè)輸液器中同時(shí)輸注其他藥物。用藥過(guò)程嚴(yán)格監(jiān)測(cè)患者的生命體征,密切觀察病情,一旦發(fā)現(xiàn)異常情況,立即報(bào)告負(fù)責(zé)醫(yī)生并做好相應(yīng)的記錄。

    3.3 不良反應(yīng)的護(hù)理

    3.3.1 皮疹的護(hù)理

    皮膚不良反應(yīng),是最常見(jiàn)的免疫相關(guān)性不良反應(yīng),約40%的患者有不同程度的皮膚不良反應(yīng)[10],大部分皮膚不良反應(yīng)為輕中度,通過(guò)對(duì)癥支持治療可以得到控制[11],而少數(shù)嚴(yán)重的皮膚不良反應(yīng),可能危及患者的生命,如Steven-Johnson綜合征,大炮性類天皰瘡等[12]。

    本組有5例患者出現(xiàn)皮疹,均表現(xiàn)為紅色斑丘疹樣皮疹。其中4例輕度,1例重度。4例輕度患者表現(xiàn)為用藥后1-2周后出現(xiàn)局部的斑丘疹樣皮疹,伴皮膚瘙癢,軀干部多件,予以口服開瑞坦、外用止癢地霜外涂1-2周,同時(shí)給予患者相應(yīng)的護(hù)理指導(dǎo):保持心情舒暢,避免進(jìn)食辛辣刺激食物(如:辣椒、濃茶、咖啡、酒等);避免穿著緊身衣褲,以全棉透氣為主;保持皮膚干燥,剪短指甲,避免用手抓破皮膚,引起皮膚感染;平日少用對(duì)皮膚有刺激性的清潔劑,清洗干凈后可分次外涂止癢乳膏,4例患者在以上治療1周后皮疹自行消退。另1例重度患者,靜滴完Keytruda藥物1天后出現(xiàn)全身多處皮膚瘙癢,隨后出現(xiàn)全身多發(fā)紅色斑丘疹樣皮疹,軀干及四肢較多,但無(wú)明顯呼吸困難、氣急等喉頭水腫癥狀,配合上述護(hù)理要點(diǎn)的同時(shí),靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素:甲強(qiáng)龍20mg靜推,非那根肌注抗過(guò)敏處理,同時(shí)給予口服強(qiáng)的松序貫,口服抗組胺藥物,外涂潔膚乳膏,2周后該患者皮疹逐漸消退,強(qiáng)的松予以減量至停用。

    圖1 重癥皮疹患者下肢皮疹表現(xiàn)

    3.3.2 發(fā)熱的護(hù)理

    發(fā)熱是另一個(gè)較多見(jiàn)的免疫不良反應(yīng)。發(fā)生的原因與細(xì)胞因子釋放和免疫反應(yīng)的非特異性活化有關(guān)[13]。多數(shù)患者表現(xiàn)為第一次輸注時(shí),以低熱為主,極少數(shù)表現(xiàn)為高熱。護(hù)理上,用藥前可先于患者溝通,告知其用藥后可能會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱等副作用,用藥期間注意規(guī)范輸液流程,避免輸液感染的情況出現(xiàn)。用藥后密切監(jiān)測(cè)患者體溫情況,對(duì)于輕癥患者可予以對(duì)癥處理,對(duì)于高熱同時(shí)伴有寒戰(zhàn)的患者,要考慮到輸液反應(yīng)的可能性,必要時(shí)行血培養(yǎng),并應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)癥處理。

    本組有2例患者出現(xiàn)發(fā)熱,均為用藥后出現(xiàn)低熱,發(fā)熱前均無(wú)明顯畏寒寒戰(zhàn),精神狀態(tài)好,較逍遙,飲食胃口均未受影響,囑多喝水,吃些新鮮水果蔬菜,物理降溫(冰袋、溫水擦浴)。1例體溫37.5度,用藥后6小時(shí)左右體溫下降至正常。另1例體溫38度的這例患者給予消炎痛栓30mg納肛對(duì)癥處理,約半小時(shí)后患者出汗后體溫逐漸將至正常。

    3.3.3 乏力的護(hù)理

    本組有5例在輸注藥品之后產(chǎn)生了疲乏感,由于本研究為Keytruda聯(lián)合AC方案治療,考慮乏力與應(yīng)用細(xì)胞毒藥物相關(guān)可能性大,護(hù)理上與患者多溝通,充分告知可能出現(xiàn)的不良反應(yīng),囑患者治療期間多休息,適當(dāng)活動(dòng),減少過(guò)度消耗體力的活動(dòng),補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng),可給予高熱量、高蛋白、高維生素飲食,少食多餐。

    3.3.4 胃腸道反應(yīng)的護(hù)理

    本組有4例患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng),主要表現(xiàn)為輕度惡心、食欲下降,無(wú)腹瀉腹痛病例,胃復(fù)安等處理后可緩解,4例患者在用藥后3天胃腸道反應(yīng)完全消失,其余16例患者無(wú)明顯不適,耐受性好。由于本組患者均選用Keytruda聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療,因此出現(xiàn)的胃腸道反應(yīng)可能也與化療藥物的毒副反應(yīng)有相關(guān)性。飲食上,建議患者進(jìn)食清淡、易消化的軟食,少食多餐,用藥前可給予中樞止吐藥物如:托烷司瓊預(yù)處理。

    3.3.5 甲狀腺功能異常的護(hù)理

    接受PD-1單克隆抗體治療的患者中,10%被觀察到出現(xiàn)了不同級(jí)別的免疫相關(guān)內(nèi)分泌病癥[14]。甲狀腺功能減退是常見(jiàn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)免疫相關(guān)不良反應(yīng),發(fā)病率為11%,中位發(fā)病時(shí)間是2.9個(gè)月[15]。

    本組出現(xiàn)1例甲狀腺功能減退,但無(wú)明顯自覺(jué)癥狀,僅在抽血復(fù)查后發(fā)現(xiàn)TSH升高,F(xiàn)T3、FT4下降。護(hù)理上需告知患者定期隨訪甲狀腺功能,如血清促甲狀腺激素(TSH)、血清游離甲狀腺素(FT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3),每2周1次,若出現(xiàn)甲狀腺功能減退者,可適當(dāng)補(bǔ)充甲狀腺激素,如:優(yōu)甲樂(lè)12.5ug1/早,根據(jù)復(fù)查的甲狀腺功能調(diào)整藥物劑量。

    3.3.6 骨髓抑制的護(hù)理

    骨髓抑制是免疫抑制劑聯(lián)合化療最嚴(yán)重的副反應(yīng)之一。通常出現(xiàn)在化療后7-10天到達(dá)低谷。本組出現(xiàn)2例骨髓抑制,1例輕癥,表現(xiàn)為化療后1周復(fù)查血象,白細(xì)胞降低至3.8×109/l,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至1.8×109/l,常規(guī)給予口服利可君片、地榆升白片升白細(xì)胞,護(hù)理上囑患者避免去人群聚集的地方,注意佩戴口罩,保持室內(nèi)空氣流通,平日注意保暖休息,補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng),避免感染,治療后1周左右復(fù)查白細(xì)胞,若白細(xì)胞顯著下降可予以皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子。

    另1例為重癥,治療后7天復(fù)查血常規(guī),白細(xì)胞將至1.2×109/l,中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至1.4×109/l,血小板降至40×109/l,但患者無(wú)發(fā)熱畏寒,無(wú)咽喉腫痛,無(wú)咳嗽咳痰,無(wú)皮下淤血瘀斑,無(wú)牙齦出血,無(wú)嘔血黑便等并發(fā)癥,立即收治入院,予以病房紫外線消毒一日兩次,醫(yī)護(hù)查房交接班時(shí)均佩戴口罩,謝絕親友探視,固定陪護(hù)人員1名;注意加強(qiáng)口腔護(hù)理,觀察口腔黏膜及皮膚完整性,若出現(xiàn)口腔黏膜破損,可給予貝復(fù)濟(jì)外用促進(jìn)表皮生長(zhǎng);加強(qiáng)會(huì)陰護(hù)理,預(yù)防尿路感染發(fā)生;觀察有無(wú)皮下出血、牙齦出血、嘔血咯血等活動(dòng)性出血情況,盡量平臥,保持大便通暢,避免用力過(guò)度致消化道出血等。治療上,皮下注射重組人粒細(xì)胞刺激因子(惠而血)升白細(xì)胞,皮下注射白介素-11升血小板,必要時(shí)可輸注單采血小板。若合并有活動(dòng)性出血癥狀,止血對(duì)癥處理。經(jīng)治療和護(hù)理,該患者約6天后白細(xì)胞及血小板逐漸回升,10天后恢復(fù)正常。

    3.3.7 免疫相關(guān)性肺炎的護(hù)理

    抗PD-1單克隆抗體引起的免疫相關(guān)性肺炎,主要表現(xiàn)為非特異性間質(zhì)性肺炎,多出現(xiàn)在0.5-24.3個(gè)月,中位發(fā)病時(shí)間為2.6個(gè)月[16]。

    本組出現(xiàn)1例免疫相關(guān)性肺炎,該患者Keytruda聯(lián)合AC方案治療兩個(gè)療程后,因出現(xiàn)咳嗽咳痰,伴有胸悶氣急,胸部CT提示兩肺多發(fā)網(wǎng)狀狀斑片影,兩肺間質(zhì)性肺炎。立即收治入院,予以靜脈滴注甲強(qiáng)龍80mg1/日×3天,第4天起甲強(qiáng)龍減量至40mg1/日×3天,同時(shí)因痰培養(yǎng)提示白色念珠菌,予以口服SMZ預(yù)防感染,伏立康唑抗真菌感染。7天后患者胸悶氣急癥狀緩解后,復(fù)查胸部CT,兩肺間質(zhì)性肺炎較前吸收,遂停用甲強(qiáng)龍,改強(qiáng)的松40mg1/日口服序貫,治療期間輔以多索茶堿平喘、沐舒坦化痰、小劑量速尿利尿劑減輕組織水腫、營(yíng)養(yǎng)大袋營(yíng)養(yǎng)支持和維持水電解質(zhì)平衡等對(duì)癥治療,護(hù)理上積極口腔及會(huì)陰護(hù)理,避免繼發(fā)感染和二重感染的發(fā)生,幫助患者翻身、排痰,鼓勵(lì)患者自主咳嗽,必要時(shí)予以吸痰保持呼吸道暢通;給予低流量氧療,檢測(cè)患者血氧飽和度,隔日行動(dòng)脈血?dú)夥治?;觀察患者有無(wú)端坐呼吸、咳粉紅色泡沫痰等心衰癥狀,及時(shí)匯報(bào)醫(yī)生處理。

    4 總結(jié)

    本組實(shí)驗(yàn)雖然樣本量偏小,所得結(jié)果可能缺少全面性,仍可以得出以下結(jié)論:帕博利珠單抗聯(lián)合AC方案化療在大多數(shù)患者中耐受性良好,重度嚴(yán)重的不良反應(yīng)少見(jiàn)。腫瘤免疫治療是激活腫瘤患者T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤反應(yīng)以提高其對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷功能,其核心機(jī)理為阻斷免疫抑制通路,因此引起的免疫相關(guān)不良反應(yīng),可累及絕大多數(shù)正常組織,且可以發(fā)生在疾病治療的任何一個(gè)階段,復(fù)雜多樣。對(duì)于臨床護(hù)理工作而言,對(duì)不良反應(yīng)需要提高警惕,在掌握了常見(jiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)后,應(yīng)用于實(shí)際工作中,做到早發(fā)現(xiàn)早診斷早治療,將不良反應(yīng)控制在低級(jí)別,降低危險(xiǎn),改善預(yù)后,幫助患者順利完成治療正過(guò)程。

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