雄激素受體抑制劑治療前列腺癌的研究進(jìn)展

楊嫻

(石家莊四藥有限公司，河北 石家莊)

0 引言

前列腺癌(Prostate cancer，PCa)是男性最常見的癌癥之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，2018年全世界有130萬例新癌癥病例和359000例死亡病例[1]。到2040年，由于人口的增長和老齡化，全世界PCa患者將增加到230萬例，死亡病例預(yù)計(jì)增加74萬例[2]。相較于西方發(fā)達(dá)國家，中國前列腺癌患者晚期比例較高[3]。

雄激素受體(androgen receptor，AR) 抑制劑類藥物是治療前列腺癌特別是晚期前列腺癌的重要藥物[4]。AR抑制劑按結(jié)構(gòu)分為2類：甾體類與非甾體類。甾體類受體抑制劑的代表藥物為醋酸環(huán)丙孕酮，但其口服生物利用度和選擇性都比較差，并易產(chǎn)生交叉反應(yīng)等不良反應(yīng)，不利于臨床。非甾體類雄激素受體抑制劑(Non-steroidal androgen receptor inhibitors，NSARI)的口服生物利用度較高，且對AR的選擇性良好，是近年來AR抑制劑類抗前列腺癌藥物的主要研究方向。因此，本文對靶向AR受體的非甾體小分子藥物的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 雄激素受體(AR)

1.1 AR的結(jié)構(gòu)

前列腺的發(fā)育和功能依賴于雄激素(睪酮和DHT)通過AR信號通路的調(diào)節(jié)。AR是一個(gè)110KD的核受體，基因位于X染色體q臂(Xq11-12)上。全長AR(AR-FL)包含四個(gè)結(jié)構(gòu)域：N-基末端結(jié)構(gòu)域(NTD)、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DBD)、鉸鏈區(qū)和配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)[5-6]。NTD由外顯子1編碼，有助于AR基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控；DBD由外顯子2和3編碼，有助于與DNA結(jié)合；鉸鏈區(qū)有一個(gè)核定位序列(NLS)，該序列暴露于雄激素結(jié)合上。LBD由外顯子4-8編碼，通過配體結(jié)合介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活[7]。

1.2 AR的激活與相關(guān)信號通路

在沒有配體(雄激素)的情況下，LBD有助于AR在胞質(zhì)中的定位。在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，AR與熱休克蛋白(HSP)包括HSP90(特別是HSP90伴侶復(fù)合物)、HSP70、HSP56和P23結(jié)合，保持失活構(gòu)象[5]。一旦雄激素與AR的LBD結(jié)合，就會(huì)引起構(gòu)象變化，導(dǎo)致HSP90復(fù)合物解離，形成同源二聚體，暴露NLS，AR從細(xì)胞質(zhì)向細(xì)胞核中轉(zhuǎn)移[8]。在細(xì)胞核中，AR通過DBD與靶基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子中雄激素反應(yīng)元件(AREs)結(jié)合，招募調(diào)節(jié)靶基因轉(zhuǎn)錄的因子，其中包括前列腺特異性抗原(PSA)、跨膜蛋白酶絲氨酸2 (TMPRSS2)、Myc原癌基因蛋白(Myc)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、白介素-6蛋白激酶Cδ(PRKCD)以及一些參與類固醇代謝和氧化還原調(diào)節(jié)的基因[7,9]。通過AR影響基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致許多細(xì)胞過程的增強(qiáng)，如血管生成增加，上皮細(xì)胞增殖增加和凋亡減少[9]。

近年來的研究表明，在沒有配體的情況下，AR可被其他信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑包括MAPK、Src、PKC、PI3K/Akt和Wnt等信號通路激活。蛋白激酶C(PKC)在沒有雄激素的情況下可促進(jìn)AR核移位。非受體酪氨酸激酶(Src)可在AR的鉸鏈區(qū)磷酸化AR，增加AR核轉(zhuǎn)運(yùn)[8]。PI3K/Akt可以誘導(dǎo)FOXO3a向細(xì)胞核移位，F(xiàn)OXO3a與AR啟動(dòng)子結(jié)合，增強(qiáng)AR基因表達(dá)[10]。生長因子和細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞通路能夠激活配體無關(guān)的AR信號。IL-6與IL-6受體結(jié)合導(dǎo)致MAPK和STAT3介導(dǎo)的AR轉(zhuǎn)錄激活。同樣，在沒有雄激素的情況下，EGF也通過RAS/RAF/MAPK和PI3K/Akt途徑轉(zhuǎn)錄激活A(yù)R[11]。

2 非甾體雄激素受體抑制劑(Non-steroidal androgen receptor inhibitors，NSARI)

AR受體抑制劑通過競爭性和選擇性地與AR結(jié)合，阻斷內(nèi)源性雄激素的結(jié)合，阻斷雄激素依賴性細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)，抑制前列腺癌細(xì)胞生長。

2.1 第一代NSARI

第一代NSARI包括氟他胺(Flutamide)、尼魯他胺(Nilutamide)和比卡魯胺(Bicalutamide)。它們均為苯胺的衍生物，通過與內(nèi)源性類固醇競爭并抑制AR，由于它們對于孕激素和糖皮質(zhì)激素受體的親和力有限，被認(rèn)為是一種“純”AR受體抑制劑[8]。

2.1.1 氟他胺(Flutamide)

氟他胺(圖1A)是FDA于1989年10月批準(zhǔn)的第一個(gè)非甾體AR抑制劑，它是第一代NSARI的基礎(chǔ)。血漿半衰期約為6-8h。人血液中，2-羥基氟他胺是氟他胺的主要代謝產(chǎn)物，也是其主要活性形式，其血藥濃度遠(yuǎn)高于氟他胺原藥[8]。氟他胺單藥治療通常耐受性良好，并且在至少80%的患者中具有保持性欲和性潛能的作用(與醋酸環(huán)丙孕酮相比)；氟他胺與LHRH激動(dòng)劑聯(lián)合用藥可用于轉(zhuǎn)移性PCa的初始治療。氟他胺的主要不良反應(yīng)是腹瀉，肝毒性是限制其長期臨床使用的主要原因[11-12]。

2.1.2 尼魯他胺(Nilutamide)

尼魯他胺(圖1B) 是FDA批準(zhǔn)的第二個(gè)非甾體AR抑制劑，其結(jié)構(gòu)與氟他胺類似，但是半衰期較長(2d)。尼魯他胺在體外與AR結(jié)合較弱，但在體內(nèi)卻能夠產(chǎn)生持續(xù)的受體抑制作用。研究表明，尼魯他胺除了抑制AR受體之外，還抑制雄激素的合成，特別是腎上腺來源的雄激素。重要的是，它不會(huì)損害糖皮質(zhì)激素的合成。尼魯他胺不可單獨(dú)用藥，必須與ADT相結(jié)合，其潛在的不良反應(yīng)包括視覺障礙、酒精不耐受、性功能障礙和間質(zhì)性肺炎[12]。

2.1.3 比卡魯胺(Bicalutamide)

比卡魯胺(圖1C)是FDA批準(zhǔn)的最廣泛使用和研究的第一代NSARI，其結(jié)構(gòu)與氟他胺類似，但是半衰期較長(7d)[8]。比卡魯胺與大鼠AR的親和力是氟他胺的4倍，在犬體內(nèi)的ED50是氟他胺的50倍[13]。比卡魯胺通過刺激DNA上轉(zhuǎn)錄不活躍受體的組裝而發(fā)揮抑制AR的作用。比卡魯胺可單一用藥，與氟他胺相比，腹瀉的發(fā)生率更低[14]。

圖1 第一代NSARI結(jié)構(gòu)式A：Flutamide；B：Nilutamide；C：Bicalutamide

圖2 第二代NSARI結(jié)構(gòu)A：Enzalutamide；B：Apalutamide；C：Darolutamide

2.2 第二代NSARI

第一代NSARI與AR-LBD親和力較低。在CRPC患者中，長期服用時(shí)易出現(xiàn)抑制劑轉(zhuǎn)化為激動(dòng)劑的現(xiàn)象，出現(xiàn)“抗雄激素戒斷綜合征”。因此，第一代NSARI對去勢抵抗性前列腺癌(CPRC)無效[15]。第二代NSARI直接靶向ARLBD并抑制受體復(fù)合物的核移位。目前已上市的藥物包括恩扎魯胺(Enzalutamide)、阿帕魯胺(Apalutamide)和Nubeqa(Darolutamide)。

2.2.1 恩扎魯胺(Enzalutamide)

恩扎魯胺(圖2A)是FDA于2012年8月批準(zhǔn)的首個(gè)第二代NSARI，也是首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)用于治療非轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌(nmCRPC)、轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌轉(zhuǎn)移性(mCRPC)、轉(zhuǎn)移性去勢敏感性前列腺癌(mHSPC)三種獨(dú)特類型晚期PCa的藥品。恩扎魯胺對AR的親和力明顯高于第一代NSARI，AR的親和力是比卡魯胺的8倍[6]。盡管恩扎魯胺與比卡魯胺具有相同的藥效基團(tuán)，但它對AR靶基因無激動(dòng)活性，能夠抑制AR過表達(dá)的VCaP細(xì)胞(LNCaP/AR)生長并誘導(dǎo)其凋亡[16]。同時(shí)，恩扎魯胺對突變的AR(包括比卡魯胺耐藥的AR-W741C突變)顯示出抑制作用[17]。在LNCaP/AR CRPC小鼠異種移植模型中，與比卡魯胺相比，恩扎魯胺誘導(dǎo)腫瘤體積劑量依賴性的減小，該結(jié)果可以解釋III期臨床試驗(yàn)中，恩扎魯胺治療組患者總生存率增加28.9%(NCT00974311)的結(jié)果[18]。2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了恩雜魯胺的新適應(yīng)癥用于mHSPC。該批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)ARCHES III期臨床試驗(yàn)(NCT00309985)。與安慰劑組相比，恩雜魯胺組顯著改善了影像學(xué)無進(jìn)展生存期(rPFS)，影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低61%[19]。值得注意的是，恩雜魯胺潛在的不良反應(yīng)是癲癇發(fā)作，其發(fā)生機(jī)制可能與恩扎魯胺抑制腦內(nèi)γ-氨基丁酸(GABA)受體相關(guān)[20]。因此，恩雜魯胺禁用于有癲癇病史或有癲癇發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的患者[21]。

2.2.2 阿帕魯胺(Apalutamide)

阿帕魯胺(圖2B)是FDA首個(gè)依據(jù)無轉(zhuǎn)移生存期(MFS)的臨床終點(diǎn)批準(zhǔn)上市的NSARI，用于nmCRPC。阿帕魯胺的結(jié)構(gòu)和機(jī)制與恩雜魯胺相似，在AR表達(dá)增加的情況下能夠保持完全拮抗活性[22]。在體外，阿帕魯胺與恩扎魯胺具有相似的活性，但在CRPC的小鼠異種移植模型中，阿帕魯胺在單位劑量下能夠維持較高的穩(wěn)態(tài)血漿濃度，顯示出比恩雜魯胺更強(qiáng)的腫瘤抑制作用[23]。阿帕魯胺對GABA的親和力較低，腦內(nèi)含量比恩雜魯胺低4倍。因此，阿帕魯胺的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性和致癲癇潛能較低[24-25]。2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿帕魯胺的新適應(yīng)癥用于mHSPC。該批準(zhǔn)是基于一項(xiàng)TITAN III期臨床試驗(yàn)(NCT02489318)。與安慰劑組相比，阿帕魯胺組顯著改善患者24個(gè)月的影像學(xué)無進(jìn)展生存期(68.2% vs 47.5%)，影像學(xué)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低52%。阿帕魯胺組24個(gè)月的總生存率也高于安慰劑組(82.4% vs 73.5%)。阿帕魯胺組不良反應(yīng)事件發(fā)生率略高于安慰劑組(42.2% vs 40.8%)，其中皮疹更為常見[26]。

2.2.3 Darolutamide

Darolutamide(圖2C)是FDA于2019年7月批準(zhǔn)的用于治療nmCRPC的NSARI。Darolutamide主要是通過阻斷AR核轉(zhuǎn)運(yùn)從而抑制AR功能，對于AR的抑制作用明顯強(qiáng)于恩雜魯胺和阿帕魯胺[27]。Darolutamide對耐AR受體突變的前列腺癌具有拮抗作用，如AR-F876L突變(恩扎魯胺和阿帕魯胺的耐藥)、AR-W741L突變和AR-T877A突變(比卡魯胺和氟他胺的耐藥)，但在AR-T878A突變時(shí)，其拮抗活性降低[28]。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，darolutamide抑制VCaP和LAPC-4細(xì)胞增殖，但對AR陰性細(xì)胞系、DU-145前列腺癌細(xì)胞和H1581肺癌細(xì)胞的增殖基本沒有影響，證實(shí)darolutamide的抗增殖特性是AR依賴的前列腺癌細(xì)胞特有的[29]。在CRPC小鼠異種移植瘤模型中，darolutamide抑制VCaP/AR異種移植瘤生長，作用強(qiáng)于其他第二代AR抑制劑，而且不易通過血腦屏障，不會(huì)增加小鼠的血清睪酮水平[30]。臨床研究顯示，darolutamide能夠抑制CRPC患者血漿中AR突變體的轉(zhuǎn)錄活性，特別是顯著抑制了將恩雜魯胺轉(zhuǎn)化為部分激動(dòng)劑的F877L、H875Y/T878A、F877L/T878A和先前未報(bào)道的T878G的轉(zhuǎn)錄活性[30]。在最新的ARADES III期臨床試驗(yàn)(NCT02200614)中，與安慰劑相比，darolutamide顯著延長患者M(jìn)FS (40.4 vs 18.4個(gè)月，中位MFS總體改善為22個(gè)月)?；颊呖偵媛试黾?，轉(zhuǎn)移或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了59%。darolutamide與安慰劑組不良反應(yīng)發(fā)生率相似，與安慰劑組相比，darolutamide與癲癇，骨折，認(rèn)知障礙或高血壓的高發(fā)生率無關(guān)[31]。目前，darolutamide正在進(jìn)行mHSPC的III期臨床研。

2.3 當(dāng)前臨床研究的NSARI

隨著AR 抑制劑設(shè)計(jì)與研發(fā)的深入，特異、高效的NSARI顯現(xiàn)出重要的臨床意義。目前已有多個(gè)AR 抑制劑進(jìn)入臨床開發(fā)階段。

2.3.1 GT-0918

GT-0918(圖3A)是江蘇開拓藥業(yè)股份有限公司自主研發(fā)的AR受體抑制劑，處于臨床III期試驗(yàn)階段。GT-0918對AR具有高親和力與高選擇性，與恩扎魯胺和阿帕魯胺相比，對AR的親和力增強(qiáng)[17]。此外GT-0918不僅作為AR的拮抗劑，而且可以下調(diào)AR蛋白的表達(dá)。因此，GT-0918抗CRPC的作用普遍強(qiáng)于現(xiàn)有上市的NSARI。GT-0918在動(dòng)物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)分布較少，誘發(fā)癲癇的風(fēng)險(xiǎn)更低[12]。目前，GT-0918的2項(xiàng)臨床試驗(yàn)已在clinical trials.gov上注冊，旨在評估評估GT-0918對于mCRPC患者的安全性和有效性(NCT02826772，NCT03899467)。

2.3.2 HC-1119

HC-1119是成都海創(chuàng)藥業(yè)有限公司自主研發(fā)的第二代NSARI，屬于恩雜魯胺的氘化類似物，處于臨床III期試驗(yàn)階段。HC-1119改變了恩雜魯胺的PK性質(zhì)，提高了血漿藥物暴露量(抗腫瘤活性是恩扎魯胺的2倍)，降低了腦內(nèi)暴露量。因此，HC-1119的誘發(fā)癲癇的可能性較低[32]。目前，HC-1119的5項(xiàng)臨床試驗(yàn)已在clinical trials.gov上注冊，其中2項(xiàng)研究是III期臨床試驗(yàn)，旨在評估口服HC-1119與安慰劑(NCT03851640)或口服恩雜魯胺(NCT03850795)相比對mCRPC患者的療效和安全性。值得注意的是，使用恩雜魯胺作為對照藥物能夠更加直觀的比較氘代藥物的藥效與安全性。據(jù)報(bào)道，預(yù)計(jì)2021年完成III期臨床研究[33]。

2.3.3 SHR-3680

SHR-3680是恒瑞醫(yī)藥自主研發(fā)的AR受體抑制劑，處于臨床III期試驗(yàn)階段。與第一代AR抑制劑(如比卡魯胺)不同，SHR3680是AR的完全拮抗劑，通過與AR競爭性結(jié)合，抑制AR核轉(zhuǎn)移，抑制AR與DNA結(jié)合，最終抑制AR靶基因的轉(zhuǎn)錄。目前，SHR-3680的4項(xiàng)關(guān)于前列腺癌的臨床試驗(yàn)已在clinical trials.gov上注冊，其中1項(xiàng)為III期臨床試驗(yàn)，旨在比較SHR-3680與比卡魯胺治療激素敏感型前列腺癌的安全性和有效性( NCT03520478)。

2.3.4 ODM-204

ODM-204(圖3B)是 由Orion Corporation研 發(fā) 的 對AR轉(zhuǎn)錄和CYP17A1具有雙重抑制活性的化合物，處于臨床II期試驗(yàn)階段。ODM-204對于CYP17A1的抑制活性類似于Galeterone，AR抑制作用類似于恩雜魯胺[17]。目前，ODM-204的1項(xiàng)臨床試驗(yàn)已在clinical trials.gov上注冊，旨在評估評估ODM-204在mCPRC患者中的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)特性(NCT02344017)。

2.3.5 EPI-001

EPI-001(圖3C)是由Essa Pharma研發(fā)的一種獨(dú)特的AR抑制劑，處于臨床II期試驗(yàn)階段。EPI-001能夠共價(jià)結(jié)合和抑制AR-NTD，靶向AR蛋白的N-末端克服目前AR靶向制劑的耐藥性。EPI-001抑制AR依賴性LNCaP細(xì)胞的增殖，但不抑制AR 非依賴性PC3或DU145細(xì)胞的增殖。在去勢的LNCaP CRPC小鼠異種移植瘤模型中，EPI-001給藥組顯著降低瘤體積[34]。

2.3.6 TRC-253

TRC-253(圖3D)是 由Janssen Research & Development LLC研發(fā)的恩雜魯胺類似物，處于臨床II期試驗(yàn)階段。TRC-253是一種高效、高親和力的競爭性AR抑制劑，也是多種AR突變體的抑制劑，包括AR-F876L。TRC-253旨在通過特異性靶向AR-LBD中的突變體來解決當(dāng)前AR抑制劑的耐藥性，同時(shí)它還能夠抑制野生型AR信號傳導(dǎo)[17]。目前，TRC-253的1項(xiàng)臨床試驗(yàn)已在clinical trials.gov上注冊，用于mCPRC患者中劑量遞增研究(NCT02987829)。

2.3.7 AZD-3514

AZD-3514(圖3E) 是由AstraZeneca plc研發(fā)的AR抑制劑。AZD-3514不僅抑制AR的核移位，而且與GT-0918一樣能夠誘導(dǎo)AR表達(dá)下調(diào)。目前，AZD-3514已經(jīng)完成了2項(xiàng)I期臨床研究(NCT01351688，NCT01162395)，它在臨床研究中顯示出良好的腫瘤抑制作用，但在轉(zhuǎn)移性CRPC患者中僅報(bào)道了中度抗腫瘤活性[11]。

2.3.8 BMS-641988

BMS-641988(圖3F)是 由Bristol-Myers Squibb Co公司研發(fā)的AR有效競爭性抑制劑。BMS-641988對AR的親和力比比卡魯胺高20倍，體外抗雄激素活性是比卡魯胺的3-7倍，但是對于AR可能存在較弱的激動(dòng)活性[12]。目前，BMS-641988已經(jīng)完成2項(xiàng)I期臨床研究(NCT00644488，NCT00326586)，結(jié)果顯示BMS-641988部分激動(dòng)AR受體結(jié)果與臨床前研究一致，在治療劑量下抗腫瘤作用較弱，且誘導(dǎo)癲癇活性較強(qiáng)，導(dǎo)致其研究終止[35]。

2.3.9 ONC1-0013B

ONC1-0013B(圖3G)是由Avionco LLC公司研發(fā)的恩雜魯胺類似物。ONC1-0013B能夠有效抑制DHT刺激的前列腺癌細(xì)胞PSA的表達(dá)和增殖，防止雄激素與AR配體結(jié)合區(qū)結(jié)合，抑制AR核移位和抑制輔活化子復(fù)合物的形成。在前列腺癌LNCaP-Z2異種移植模型中，ONC1-0013B抑制腫瘤生長并抑制PSA表達(dá)。在相同劑量下，ONC1-0013B的體內(nèi)活性與恩雜魯胺相當(dāng)。ONC1-0013B在腦內(nèi)的分布低于阿帕魯胺，GABA相關(guān)癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)較低[36]。目前，ONC1-0013B已經(jīng)完成1項(xiàng)I期臨床研究(NCT03074032)，結(jié)果未見報(bào)道。

2.4 新發(fā)現(xiàn)的NSARI

IMTPPE與JJ-450

圖3 當(dāng)前臨床研究的NSARI結(jié)構(gòu)式A：GT-0918；B：ODM-204；C：EPI-001；D：TRC-253；E：AZD-3514；F：BMS-641988；G：ONC1-0013B；

圖4 新發(fā)現(xiàn)的NSARI結(jié)構(gòu)式A：IMTPPE；B：(-)-JJ-450；C：(+)-JJ-450

Yang等[37]通過高通量篩選得到了一種新的AR拮抗劑IMTPPE(圖4A)，能夠抑制CRPC細(xì)胞(包括對恩雜魯胺耐藥的細(xì)胞)中的核AR水平和活性。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，IMTPPE的類似物JJ-450(圖4B-C)對AR轉(zhuǎn)錄活性的直接和特異性抑制作用。JJ-450抑制AR募集，抑制AR靶基因的表達(dá)。重要的是，JJ-450抑制AR-V7轉(zhuǎn)錄活性及其靶基因表達(dá)，包括表達(dá)AR-V7的22Rv1細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)表明JJ-450是一類新的AR拮抗劑，對CRPC具有治療潛力，包括對恩雜魯胺耐藥癌細(xì)胞。

3 總結(jié)與展望

前列腺癌是男性患者患病風(fēng)險(xiǎn)最高的癌癥之一，幾十年來一直有靶向治療選擇，主要目的是抑制AR。在AR抑制劑中NSARI表現(xiàn)出更好的臨床適用性，近30年來世界范圍內(nèi)已批準(zhǔn)多個(gè)NSARI用于前列癌治療。經(jīng)過多年的臨床應(yīng)用，盡管這類藥物大都已被證實(shí)具有優(yōu)異的臨床治療效果，但隨著臨床研究的深入多數(shù)藥物均表現(xiàn)出不同程度的耐藥性。這可以從討論AR、耐藥性、抗雄激素和激動(dòng)劑效應(yīng)的文章數(shù)量的急劇增加中看出。因此，基于對現(xiàn)有NSARI耐藥機(jī)制的研究或結(jié)構(gòu)優(yōu)化的基礎(chǔ)上，一些新穎結(jié)構(gòu)的NSARI被設(shè)計(jì)出來，這些化合物的臨床前或者臨床研究結(jié)果表明他們可以一定程度克服現(xiàn)有NSARI的缺陷。新一代NSARI有望改善前列腺癌標(biāo)準(zhǔn)療法，減少副作用。因此，使用AR抑制劑作為一種治療策略，通過增加治療作用來克服對于初級治療的抵抗，變得越來越有吸引力。此外，最新的研究表明，新的AR抑制劑藥物并沒有完全取代一些舊的標(biāo)準(zhǔn)。目前，一些關(guān)于優(yōu)化利用現(xiàn)有雄激素靶向藥物治療順序與組合的試驗(yàn)正在開展，激素和化療藥物進(jìn)行比較和/或聯(lián)合使用至關(guān)重要，相關(guān)研究的結(jié)果值得肯定，并有望幫助指導(dǎo)未來的個(gè)性化治療。隨著NSARI治療前列癌研究的深入，通過新型NSARI的設(shè)計(jì)、對已上市NSARI新的臨床適應(yīng)癥的發(fā)掘和精確定位結(jié)合NSARI聯(lián)合應(yīng)用，對于解決當(dāng)前上市NSARI在臨床應(yīng)用過程中所發(fā)現(xiàn)的和不良反應(yīng)具有重要意義。