玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合黃斑格柵樣光凝治療糖尿病性黃斑水腫

馬萍萍，梁麗銀，劉清洋，鄭錦標

0引言

糖尿病性黃斑水腫(diabetes macular edema，DME)是勞動力人群致盲的首位原因[1]，成為影響患者生存質(zhì)量的一個主要因素。雖然DME的確切發(fā)病機制尚不完全清楚，但研究證實缺氧在DME的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[2-3]，抗血管內(nèi)皮細胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)為代表的藥物治療是目前DME治療的熱點，在最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)獲得及降低黃斑中心凹厚度(central retinal thickness, CRT)方面顯示出良好的效果[4-6]，抗VEGF治療已經(jīng)是各國DME的一線治療方法[7-9]，但抗VEGF治療亦存在需反復多次注射的問題，眼內(nèi)注藥風險及藥物費用的經(jīng)濟負擔是患者治療面臨的主要問題。雷珠單抗是首個被FDA批準用于治療DME的抗VEGF藥物，本文對玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合黃斑格柵樣光凝與單純玻璃體腔注射雷珠單抗治療DME進行對比臨床研究，報告如下。

1對象和方法

1.1對象前瞻性研究。納入2016-10/2018-12在我院就診的DME患者78例101眼，年齡23～69(平均45.05±12.95)歲。納入標準：(1)年齡>18歲患者，存在累及中心凹的黃斑水腫，且CRT≥300μm；(2)入組前患者的血糖維持相對穩(wěn)定至少3mo以上，糖化血紅蛋白≤7.0%；(3)眼底熒光造影(fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA)證實黃斑區(qū)有熒光素滲漏及積存。排除條件：(1)眼部活動性炎癥、新生血管性青光眼、存在玻璃體黃斑牽引；(2)入組前3mo內(nèi)任何一眼曾有眼內(nèi)抗VEGF或皮質(zhì)類固醇激素藥物注射史，或6mo內(nèi)全身應用過此類藥物；入組前3mo內(nèi)曾接受過眼內(nèi)激光治療或玻璃體手術治療；(3)需要透析或腎移植的腎衰竭患者，或肌酐水平>2.0mg/dL；(4)入組前3mo發(fā)生過卒中或心肌梗塞。隨機分為玻璃體腔注射雷珠單抗組(單純注藥組)38例49眼和玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合黃斑格柵樣光凝組(聯(lián)合治療組)40例52眼，兩組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。本研究通過東莞市人民醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試對象均簽署知情同意書。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2方法

1.2.1玻璃體腔注射雷珠單抗玻璃體腔注射雷珠單抗前3d妥布霉素滴眼液滴雙眼，4次/d，注藥當天于眼科手術室內(nèi)愛爾卡因表面麻醉后，按常規(guī)內(nèi)眼手術操作流程消毒鋪巾，于顳下方角鞏膜緣后3.5mm處垂直鞏膜面進針，向玻璃體內(nèi)緩慢注射10g/L的雷珠單抗0.05mL,注藥后用無菌棉簽輕壓，術后涂妥布霉素地塞米松眼膏并包扎術眼，術后妥布霉素滴眼液滴雙眼，4次/d，連續(xù)3d。聯(lián)合治療組每月玻璃體腔注射雷珠單抗1次，連續(xù)3mo，第3次注藥后2wk內(nèi)行黃斑區(qū)格柵樣光凝；單純注藥組每月玻璃體腔注射雷珠單抗1次，連續(xù)3mo，隨訪過程中，兩組患者如出現(xiàn)因DME導致的視力下降，CRT≥300μm，則再次玻璃體腔注射雷珠單抗。

1.2.2黃斑格柵樣光凝術黃斑格柵樣光凝術前用復方托吡卡胺滴眼液散瞳后表面麻醉。應用波長為577nm的氪黃激光避開黃斑乳頭區(qū)，距黃斑中心凹>500μm行“C”形格柵樣光凝，光斑直徑100μm，曝光時間100ms，能量100～200mW，強度以局部產(chǎn)生淡白色Ⅰ級光凝斑為宜。

1.2.3觀察指標隨訪12mo，期間如果連續(xù)3mo隨訪視力穩(wěn)定，可延長至每3mo隨訪1次。所有患者均行BCVA(LogMAR)、眼壓、眼底彩照、FFA、光學相干斷層掃描(OCT)檢查，記錄BCVA、CRT、眼內(nèi)注藥次數(shù)。

統(tǒng)計學分析：采用SPSS 25.0軟件，計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對樣本t檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

兩組患者治療后BCVA(LogMAR)和CRT均較治療前好轉,差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療后兩組間差異有統(tǒng)計學意義(t=-2.321，P<0.05)。隨訪12mo，平均注射次數(shù)聯(lián)合治療組為4.04±1.08次，單純注藥組為5.83±1.92次，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義(t=-5.722，P<0.05)。

兩組患者眼壓治療前、治療后及組間治療前后比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者均未見眼內(nèi)注藥或激光治療的不良事件發(fā)生，見表2。

表2 兩組患者治療前后BCVA和CRT及眼壓比較

3討論

DME是糖尿病視網(wǎng)膜病變患者致盲的首位原因，長期的黃斑水腫會對糖尿病患者造成不可逆的視功能損害?？筕EGF藥物治療DME的短期療效得到肯定，但患者治療后易復發(fā)，存在需反復多次玻璃體腔注射的缺點。2016年全美視網(wǎng)膜研究協(xié)作小組報道了玻璃體腔注射抗VEGF藥物雷珠單抗治療DME的5a隨訪結果：隨訪第5a，29%患者獲得大于兩行的BCVA，43.6%患者保持視力穩(wěn)定，27.4%患者視力下降大于兩行，平均玻璃體腔注射次數(shù)為8.4±7.1(1～47)次，認為玻璃體腔注射雷珠單抗獲得的早期視力恢復無法持久保持[10]。這與我們臨床研究中的觀察是一致的，DME患者一般在注藥后24h即有視力改善，但在注藥后3～4wk黃斑水腫會再次加重，存在需反復多次玻璃體腔注藥的情況。如何延長藥物作用時間、減少注射頻率和優(yōu)化給藥方案是目前面臨的主要問題。

激光治療是DME的經(jīng)典治療方法，不可否認黃斑區(qū)格柵樣光凝可以導致微視野的改變，引起黃斑區(qū)視網(wǎng)膜平均光敏感度的下降，但目前仍是未累及黃斑中心凹DME的一線治療方法。激光能有效治療黃斑水腫可能的原因：(1)激光可以封閉微血管瘤的滲漏；(2)激光治療后視網(wǎng)膜厚度變薄，通過自我調(diào)節(jié)后黃斑區(qū)需氧量下降，降低VEGF水平，改善了黃斑區(qū)缺氧的狀況，起到改善黃斑水腫的作用。Pei-Pei等[11]報道不論是閾值下還是閾值532nm激光格柵樣光凝，都可以有效提高DME患者的BCVA及降低CRT，且兩種激光方法在治療效果上無明顯差異，但當黃斑區(qū)水腫嚴重，激光時所需能量較大，在一定程度上加重黃斑水腫，同時激光治療也存在視網(wǎng)膜出血、玻璃體視網(wǎng)膜牽引、黃斑水腫惡化、脈絡膜下新生血管形成、視網(wǎng)膜下纖維化等常見并發(fā)癥的風險。

因而我們提出了玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合格柵樣光凝治療DME的治療方案，評估聯(lián)合激光治療是否是一種效益/風險比高的優(yōu)化治療方案。既往的臨床研究均表明雷珠單抗聯(lián)合黃斑區(qū)光凝治療DME優(yōu)于單純激光治療[12-13]，但聯(lián)合治療是否優(yōu)于雷珠單抗單純注藥或是否可減少注藥次數(shù)呢？

我們的研究結果顯示，玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療DME在BCVA獲得及降低CRT方面均優(yōu)于單純雷珠單抗注藥，兩組患者間有統(tǒng)計學差異，且聯(lián)合治療組患者的平均注藥次數(shù)為4.04±1.08次，單純注藥組的平均注射次數(shù)為5.83±1.92次，兩組間有統(tǒng)計學差異。這與Herold等[14]報道是一致的，該研究指出：與雷珠單抗單純注藥組患者相比，聯(lián)合激光治療組患者眼內(nèi)注藥次數(shù)減少，在治療的第1a，聯(lián)合組的患者眼內(nèi)注藥次數(shù)較單純注藥組平均減少2針，在第2、3a再次注藥的次數(shù)較單純注藥減少1.3倍，認為激光聯(lián)合玻璃體腔注射雷珠單抗是DME治療的優(yōu)選。Elman等[15]5a的研究結果同樣提示：無論雷珠單抗是聯(lián)合即時激光還是延遲激光，DME患者的視力5a內(nèi)可維持穩(wěn)定，治療3a后需再治療的機會極小，而未聯(lián)合激光治療的DME患者其眼內(nèi)注藥的次數(shù)明顯增加。近年來越來越多的臨床研究數(shù)據(jù)表明抗VEGF聯(lián)合黃斑激光治療DME可以降低眼內(nèi)抗VEGF注藥頻次[16-17]。

我們利用雷珠單抗與激光治療DME的優(yōu)勢，先抗VEGF治療消退黃斑水腫，再適時聯(lián)合黃斑區(qū)格柵樣光凝治療減少黃斑區(qū)耗氧，從而達到改善并穩(wěn)定患者視力的目的。

綜上所述，本研究結果顯示雷珠單抗聯(lián)合格柵樣光凝治療DME可顯著降低CRT、有效提高BCVA且減少眼內(nèi)注藥頻次。聯(lián)合治療策略的優(yōu)勢是在格柵樣光凝之前先使用抗VEGF藥物減輕或消退黃斑水腫，極大地降低了光凝所需能量，最大限度地減輕激光對黃斑區(qū)的損害，同時有效抑制激光導致的炎癥及缺氧因子等的上調(diào)，激光光凝又有效降低視網(wǎng)膜耗氧量，從而減少VEGF的生成[18]。將抗VEGF治療與激光光凝治療有序的結合起來，最大限度地提高及穩(wěn)定DME患者視力，是DME的首選治療方案，但長期的治療效果尚需進一步隨訪觀察。