用于治療成人部分發(fā)作性癲癇新藥—cenobamate

曹友林，段志輝，王振國，謝 軍

0 引言

癲癇病是世界范圍內(nèi)最常見的慢性、嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一。癲癇患者不僅要忍受來自疾病本身的困擾，還會受到來自社會的歧視和誤解[1]。癲癇不僅會對患者的生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，還會增加患者的死亡風(fēng)險。任何腦部結(jié)構(gòu)性病變均可引起癲癇病，研究表明，癲癇還與遺傳有關(guān)[2]。全世界約7 000萬人受到癲癇的影響，大約1/3的癲癇為難治性癲癇[3]。目前的抗癲癇藥物(Antiepileptic drug，AED)可以抑制多達2/3的患者的癲癇發(fā)作，但不會改變長期預(yù)后[4]。治療癲癇的藥物有很多，但難治性癲癇對2種或2種以上適當(dāng)劑量的AED無反應(yīng)。且不同癲癇患者對抗癲癇治療的反應(yīng)差異很大[5]。

盡管新型的AED多達20種，但是這些藥物在輔助治療癲癇的研究中，無發(fā)作的患者比例仍然很低[6]。Cenobamate是一種新的抗部分發(fā)作性癲癇藥物，美國FDA于2019年11月21日批準(zhǔn)其片劑上市銷售，用于治療成人部分發(fā)作性癲癇。該藥的開發(fā)公司為SK Biopharmaceuticals，商品名為XCOPRI，cenobamate的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下(圖1)。Cenobamate是一種鈉通道拮抗劑，可通過優(yōu)先抑制持久性鈉電流而抑制部分發(fā)作性癲癇[7-8]。已有研究結(jié)果表明，cenobamate可顯著降低局灶性癲癇發(fā)作頻率[9]。本文就cenobamate的用法用量、作用機制、臨床研究、藥動學(xué)、不良反應(yīng)、藥物相互作用及安全性作一綜述。

圖1 Cenobamate的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1 作用機制

Cenobamate在部分發(fā)作性癲癇患者中發(fā)揮治療作用的確切機制尚不清楚，但已經(jīng)證明cenobamate可通過抑制電壓門控鈉電流來減少重復(fù)性神經(jīng)元放電，同時，cenobamate也是γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)離子通道的正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑[10]。

Nakamura等[11-12]進行了cenobamate對電壓門控鈉通道(Voltage-gated sodium channels，VGSC)和持久性鈉電流影響的研究，因為持久性鈉電流的增加會增強神經(jīng)元的興奮性。該研究顯示，cenobamate (100 μmol/L)對瞬態(tài)電流的抑制作用很小，但是會以濃度依賴性的方式抑制持久性鈉電流。此外，相較于卡馬西平和拉莫三嗪，cenobamate對持久性鈉電流的抑制作用更強。Cenobamate (100 μmol/L)還會加速VGSC的滅活并延遲其恢復(fù)，從而藥效作用更強。持久性鈉電流抑制所介導(dǎo)的cenobamate超極化膜電位是濃度依賴性的，并可以減少去極化電流引起的動作電位數(shù)量。

2 用法用量

Cenobamate適用于成年人部分發(fā)作性癲癇的治療。該藥可以在任何時間服用，應(yīng)整片吞服，不可掰開或者咀嚼[10]。

2.1 一般推薦劑量 Cenobamate 1次/d口服。由于cenobamate具有嚴(yán)重的潛在不良反應(yīng)，所以其用量不可超過推薦劑量。具體推薦用量如下：在最初用藥的1、2周，用量為12.5 mg/(次·d)；第3、第4周，用量為25 mg/(次·d)；第5、第6周，用量為50 mg/(次·d)；第7、第8周，用量為100 mg/(次·d)；第9、第10周，用量為150 mg/(次·d)；從第11周開始，維持用藥劑量為200 mg/(次·d)；如果患者可以耐受，用藥劑量可以超過200 mg/(次·d)，增加劑量為50 mg/(次·d)，每2周調(diào)整1次[10]。

2.2 肝功能不全患者的劑量調(diào)整 對于輕度至中度肝功能不全的患者，推薦的最大劑量為200 mg/d。不建議將cenobamate用于嚴(yán)重肝功能不全的患者[10]。

2.3 停藥 如需停止使用cenobamate，則應(yīng)該緩慢撤藥。除非出于安全考慮必須立馬撤藥，則整個撤藥時間至少為2周[10]。

3 不良反應(yīng)

由于臨床試驗是在多種不同的條件下進行的，因此一種藥物在臨床試驗中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率不能與該藥物在另一臨床試驗中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率進行直接比較，并且不能反映該藥在臨床實踐中所觀察到的不良反應(yīng)發(fā)生率。根據(jù)臨床試驗，cenobamate的用藥嚴(yán)重不良反應(yīng)包括藥疹伴嗜酸性粒細胞增多及系統(tǒng)癥狀(Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS)，QT間期縮短，自殺行為和自殺念頭，神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)等[10]，而常見不良反應(yīng)(>10%)為嗜睡、頭暈、疲勞、復(fù)視和頭痛。

3.1 DRESS DRESS又稱藥物超敏反應(yīng)綜合征，常見于cenobamate快速滴定，嚴(yán)重時可導(dǎo)致患者死亡，較慢的滴定速度可減少DRESS的發(fā)生風(fēng)險。DRESS通常會伴有其他器官系統(tǒng)受累，例如肝炎，腎炎，心肌炎，發(fā)燒，皮疹，淋巴結(jié)腫大和/或面部腫脹。需要注意的是，有些患者雖然沒有明顯的皮疹但是也可能已經(jīng)發(fā)生了DRESS，如果患者出現(xiàn)了發(fā)燒或淋巴結(jié)腫大及類似癥狀就應(yīng)該立即對患者進行評估[10]；

3.2 QT間期縮短 服用cenobamate的患者，其QT間期縮短的時間更長，且與劑量相關(guān)。家族性短QT綜合征與猝死和室性心律不齊，尤其是室顫的風(fēng)險增加有關(guān)。非臨床數(shù)據(jù)還表明QT縮短與心室纖顫有關(guān)。家族性短QT綜合征患者不應(yīng)使用cenobamate治療。同時服用cenobamate和地高辛、唑來膦酸等會縮短QT間隔的藥物時應(yīng)謹(jǐn)慎，因為可能會對QT間隔產(chǎn)生協(xié)同作用，從而增加QT縮短的風(fēng)險[10]。

3.3 自殺風(fēng)險 多數(shù)AED會增加使用者產(chǎn)生自殺念頭或行為的風(fēng)險，且在用藥的第1周就可觀察到這種自殺念頭和行為，因此應(yīng)對用藥者進行異常行為和情緒的檢測。根據(jù)對11種AED的臨床試驗匯總分析顯示，與安慰劑相比，服用AED患者發(fā)生自殺的風(fēng)險會增加約2倍[10]。這些AED分別是卡馬西平、非巴馬特、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、普瑞巴林、替加濱、托吡酯、丙戊酸鹽和唑尼沙胺[13]。

3.4 神經(jīng)系統(tǒng) Cenobamate會使服用者產(chǎn)生嗜睡、疲勞、乏力、失眠等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，且呈劑量依賴性；產(chǎn)生頭暈、平衡失調(diào)、眼球震顫和步態(tài)紊亂，并呈劑量依賴性；產(chǎn)生與認(rèn)知功能障礙有關(guān)的不良反應(yīng)，如注意力不集中、健忘、精神錯亂、失語、思維遲鈍、方向迷失和精神運動遲緩等；復(fù)視、視力模糊和視力受損等[10]。

4 藥代動力學(xué)

2018年，Vernillet等[14]對cenobamate進行了單劑量和多劑量給藥后的藥代動力學(xué)(Pharmacokinetics，PK)研究。該研究共入選了180例健康受試者，對其進行隨機、安慰劑對照及雙盲研究，單劑量給藥量為5～750 mg，多劑量給藥量為50～300 mg/d。在口服cenobamate后，觀察其最大血漿濃度在0.75～6 h之間，結(jié)果顯示，cenobamate的血漿濃度-時間曲線下面積以大于劑量比例的方式增加。在所測試的劑量范圍內(nèi)，隨著劑量的增加，cenobamate表現(xiàn)出中等的分布容積(37～55 L)和較低的清除率(1.4～0.40 L/h)，而血漿半衰期(t1/2)隨著給藥劑量的增加而增加(30～76 h)，在200～300 mg/d的給藥范圍內(nèi)，t1/2范圍為55～60 h。多劑量口服cenobamate所觀察到的PK參數(shù)和單劑量一致。每天給藥50～300 mg，約在2周后達到穩(wěn)態(tài)。大多數(shù)不良事件(Adverse events，AEs)為輕度，沒有嚴(yán)重不良事件(Serious adverse events，SAEs)的報道。

研究顯示，cenobamate的處置表現(xiàn)出一定程度的非比例性，尤其是在單次口服給藥后，且受試者對最高750 mg的單劑量給藥和最高300 mg的多劑量給藥方式表現(xiàn)出很好的耐受性。

Greene等[15]評估了cenobamate在老年人、腎功能受損和肝功能受損等特殊人群與健康成人的藥代動力學(xué)差異。肝功能不全者24例，腎功能不全者22例，老年人26例，每個受試者接受單劑量口服200 mg的cenobamate，在給藥后456 h內(nèi)收集血液樣品進行PK研究。結(jié)果顯示，與健康受試者相比，輕度(8例)或中度(6例)的腎功能不全者AUC升高約1.5倍，最大血藥濃度不變；輕度(8例)或中度(8例)的肝功能不全者AUC升高約2倍，對最大血藥濃度的影響較有限；在老年受試者中未觀察到有臨床意義的PK差異。在所有研究中，單劑量給藥200 mg的cenobamate顯示出較好的安全性和良好的耐受性。

4.1 吸收 口服后，至少88%的cenobamate被吸收，中位達峰時間為1～4 h。服藥同時進食高脂肪食物(800～1 000 kcal，脂肪含量50%)，未觀察到臨床意義上的藥代動力學(xué)差異[10]。

4.2 分布 口服cenobamate后，其表觀分布容積(Vd/F)約為40～50 L，cenobamate與血漿蛋白的結(jié)合率約為60%，且與體外濃度無關(guān)。與cenobamate結(jié)合的主要蛋白為人白蛋白[10]。

4.3 消除 Cenobamate的表觀終末半衰期為50～60 h。在口服100～400 mg/d的劑量范圍內(nèi)，其表觀清除率約為0.45～0.63 L/h[10]。

4.4 排泄 Cenobamate給藥后，大部分通過尿液(87.8%)和糞便(5.2%)排泄，在給藥72 h后總排泄量約為50%[10]。

根據(jù)對18～77歲受試者的臨床觀察，cenobamate在不同的性別、種族中的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)沒有顯著差異[10]。

5 代謝和藥物相互作用

Cenobamate的代謝酶比較多，主要的代謝途徑是經(jīng)過UGT2B7進行葡糖醛酸化，也有較小部分通過UGT2B4進行葡糖醛酸化；cenobamate大部分可通過CYP2E1，CYP2A6，CYP2B6等進行氧化，也可通過CYP2C19和CYP3A4/5進行氧化[10]。

酒精對cenobamate的藥代動力學(xué)沒有影響[10]。每日1次口服200 mg cenobamate會增加苯妥英鈉的平均最大血藥濃度(70%)和AUC(84%)，苯巴比妥的平均最大血藥濃度和AUC分別增加了34%和37%，但對卡馬西平而言會使其平均最大血藥濃度和AUC都降低23%。丙戊酸鈉、左乙拉西坦和拉考沙胺與cenobamate合用時，其藥代動力學(xué)沒有明顯變化。根據(jù)對cenobamate在人群中的PK分析，100～400 mg/d給藥劑量預(yù)計會使拉莫三嗪的濃度降低21%～52%；左乙拉西坦的濃度預(yù)計會降低4%～13%，沒有臨床意義。Cenobamate與奧卡西平的相互作用尚不明確[10]。

1次/d口服200 mg的cenobamate會使安非他酮(CYP2B6底物)的平均最大血藥濃度和AUC分別降低約23%和39%，會使咪達唑侖(CYP3A底物)的平均最大血藥濃度和AUC分別降低61%和72%，會使奧美拉唑(CYP2C19底物)的平均最大血藥濃度和AUC分別升高為83%和107%。當(dāng)華法林(CYP2C9底物)與cenobamate合用時，未觀察到有顯著差異的藥代動力學(xué)變化[10]。

苯妥英鈉為多種肝藥酶誘導(dǎo)劑(包括CYP2C19)，與苯妥英鈉合用時，cenobamate的最大血藥濃度和AUC會降低27%～28%，但丙戊酸鈉、苯巴比妥和卡馬西平對cenobamate的最大血藥濃度和AUC沒有明顯的影響[10]。

6 安全性

沒有足夠的證據(jù)表明孕婦使用會影響胎兒發(fā)育[10]。但在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，cenobamate會使胚胎的死亡率增加，也會導(dǎo)致胎兒體重減少，骨骼骨化不完全。Cenobamate在高劑量下會使胎兒內(nèi)臟畸形率增加，但因為胚胎的高死亡率而導(dǎo)致該藥的潛在致畸性沒有得到充分的評估[10]。

Krauss等[16]在16個國家/地區(qū)的107個癲癇和神經(jīng)病學(xué)中心對cenobamate進行了多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照、劑量反應(yīng)Ⅱ期臨床研究(NCT01866111)。局灶性癲癇患者年齡18～70歲，并已接受過1～3種AED。所有患者被隨機分為4組(1∶1∶1∶1)，每天口服1次cenobamate 100 mg(108例)、200 mg(110例)、400 mg(111例)或安慰劑(108例)。

安慰劑組中有76例(70%)患者出現(xiàn)了不良事件，包括嗜睡、頭暈、頭痛、疲勞和復(fù)視等。100 mg組中有70例(65%)出現(xiàn)不良事件，200 mg組中有84例(76%)出現(xiàn)不良事件，400 mg組中有100例(90%)出現(xiàn)不良事件。該實驗共導(dǎo)致53例患者停止使用藥物，其中安慰劑組5例，100 mg組11例，200 mg組15例，400 mg組22例。200 mg劑量組中有1例發(fā)生嚴(yán)重DRESS，沒有死亡報道。結(jié)果顯示，治療緊急不良事件發(fā)生率與劑量呈正相關(guān)。

Michael等[17]開展了一項針對cenobamate安全性的大型、多中心、開放性研究，觀察滴定速度較慢時是否會降低服用者DRESS的發(fā)生率。納入18～70歲癲癇患者，患者均有穩(wěn)定的局灶性癲癇發(fā)作并服用過1～3種穩(wěn)定劑量的AED。試驗以2周為間隔，每天增加cenobamate的服用劑量(12.5、25、50、100、150、200 mg/d)并每隔1周允許以50 mg/d的遞增劑量增加至400 mg/d。每2周對患者進行1次隨訪，共持續(xù)16周，然后每1～3個月隨訪1次。每個月都會檢查所有超敏反應(yīng)，以篩選是否有DRESS。盡管研究仍在進行中，但至少有1 000例患者接受cenobamate暴露6個月以上后，新的入組研究才結(jié)束。

在數(shù)據(jù)截止時，共招募了1 348例患者，對其中1 307例患者進行了196 d以上的cenobamate暴露，有273例患者終止治療。共有4例患者死亡，但死因與治療藥物無關(guān)。總體而言，有114例(8.5%)患者發(fā)生SAEs，多為因癲癇發(fā)作而入院。最常見的不良反應(yīng)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)，如嗜睡，頭暈和疲勞，并未發(fā)現(xiàn)DRESS病例。該研究顯示，降低cenobamate的起始劑量并降低滴定速度似乎可以減輕發(fā)生DRESS的風(fēng)險。

7 臨床研究

在2項針對成年患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床研究中(研究1和研究2)，cenobamate治療部分發(fā)作性癲癇的藥效得以確認(rèn)。這些參與研究的患者伴有或不伴有繼發(fā)性發(fā)作，繼往使用過1～3種AED的治療，但并沒有得到有效的控制。在8周的基線期內(nèi)，患者平均每28 d至少有3次或4次部分性發(fā)作，而無發(fā)作的時間不應(yīng)超過3～4周。在這些研究中，患者的平均癲癇病持續(xù)時間約為24年，中位基線癲癇發(fā)作頻率為每28天發(fā)作8.5次，超過80%的患者正在服用2種或以上的AED[10]。

在研究1(NCT01866111)中，cenobamate組(113例)的給藥劑量為200 mg/d，對照組(108例)給予安慰劑。在研究2(NCT01397968)中，cenobamate給藥劑量分別為100 mg/d(108例)、200 mg/d (109例)、400 mg/d (111例)，對照組(106例)給予安慰劑。兩項研究都有1個為期8周的基線期來確定基線發(fā)作頻率，然后將患者隨機分配到治療組。治療階段包括初始滴定階段(6周)和隨后的維持階段(研究1為6周，研究2為12周)。在研究1中，cenobamate的起始劑量為50 mg/d，然后每間隔2周將用藥劑量增加50 mg/d，直至增加至200 mg/d。在研究2中，cenobamate的起始劑量為50 mg/d，然后每周將用藥劑量增加50 mg/d，直至增加至100或200 mg/d。而隨機分配到400 mg/d的患者每周增加劑量為100 mg/d。研究1和研究2的主要療效結(jié)果是比較在治療期間內(nèi)，每28天的發(fā)作頻率相對于基線的百分比變化[10]。

在研究1中，cenobamate組每28天的癲癇發(fā)作頻率相對于基線的中位數(shù)變化百分比為55.6%，安慰劑組為21.5%，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；在研究2中，cenobamate組每28天的癲癇發(fā)作頻率相對于基線的中位數(shù)變化百分比分別為36.3%(100 mg/d)、55.2%(200 mg/d)、55.3%(400 mg/d)，安慰劑組為24.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在研究2中，有部分患者在治療期間沒有癲癇發(fā)作，其中100 mg/d組4例(4%)、200 mg/d組11例(11%)、400 mg/d組20例(21%)、安慰劑組1例(1%)[10]。

上述2項研究表明，cenobamate對部分發(fā)作性癲癇有明顯的控制效果，且控制效果隨著劑量的增加而增強，甚至有部分患者在治療期間沒有癲癇發(fā)作，但是劑量達到400 mg/d時療效不再增加[10]。Cenobamate的3期臨床研究正在進行，目前還沒有公布其他更多的臨床研究數(shù)據(jù)和結(jié)果[4]。

8 結(jié)語

癲癇是一種難以控制的腦部疾病，任何引起大腦生理結(jié)構(gòu)或功能紊亂的因素都可能導(dǎo)致癲癇發(fā)作，比如遺傳、頭部創(chuàng)傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染及腫瘤[18]。癲癇會嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前部分發(fā)作性癲癇的治療方式除了藥物控制之外，針對難治性癲癇還會采取手術(shù)治療的方式，但是手術(shù)切除治療的方式并不被廣泛接受，且獲益并不一定大于風(fēng)險[19]。

Cenobamate為治療成人部分發(fā)作性癲癇提供了新的選擇，其具有廣譜的抗驚厥活性，可以抑制興奮性鈉通道電流，還可以通過調(diào)節(jié)GABA受體來增強抑制作用[20-21]。cenobamate可有效降低癲癇的發(fā)作頻率，甚至有些患者在整個治療期間無癲癇發(fā)作。但在使用cenobamate時應(yīng)注意從較小劑量開始，每隔2周才能增加一次用藥劑量，否則很可能引起DRESS，嚴(yán)重者可致死亡?；加懈喂δ懿蝗投蘍T間期者要慎用此藥，在用藥期間要格外注意中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。希望有更多的癲癇患者從cenobamate中獲益。