中藥質(zhì)量控制與補虛通瘀顆粒各藥材研究進(jìn)展

楊 君，遲美玉，黃 健，王金輝

0 引言

隨著中藥產(chǎn)業(yè)的飛速發(fā)展，中藥在國際上的應(yīng)用越來越廣泛，但其有效性、安全性問題也引起了廣泛關(guān)注。加強中藥的質(zhì)量控制，對保障公眾健康、促進(jìn)中藥產(chǎn)業(yè)持續(xù)健康發(fā)展、以及推動中醫(yī)藥事業(yè)繁榮壯大具有重要意義。

中藥獨特的理論體系和復(fù)雜的物質(zhì)基礎(chǔ)對質(zhì)量控制技術(shù)提出了巨大的挑戰(zhàn)，中藥質(zhì)量控制一直都是中藥研究與生產(chǎn)中的難點和熱點，也是實現(xiàn)中藥現(xiàn)代化、國際化的重要基礎(chǔ)和關(guān)鍵。中藥成分復(fù)雜、藥理作用廣泛、成分間相互影響、大部分藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不清楚、大部分作用機制尚不明確、整體藥效不是單一成分藥效的簡單加合等特點，簡單照搬化學(xué)藥品的質(zhì)量控制模式是行不通的。

1 我國中藥現(xiàn)代研究發(fā)展歷程

19世紀(jì)20年代起，我國開始中藥現(xiàn)代研究，其發(fā)展歷程大致包括五個階段。第一階段為單味藥的有效成分研究階段，研究模式基本上是模仿國外對天然動植物的研究思路及程序開展的，尋找單味藥材中單一的有效成分。第二階段是將化學(xué)藥藥代動力學(xué)研究引入中藥有效成分體內(nèi)代謝研究，對一些重大疾病有防治功效的藥物的篩選和對某些成分進(jìn)行的藥代動力學(xué)研究。第三階段是按單味藥的研究思路對復(fù)方進(jìn)行拆方研究。但隨著拆方研究的深入，出現(xiàn)了許多無法用拆方研究解釋的難題，比如拆方后療效降低或全失，因而引發(fā)了第四階段—復(fù)方的全方研究。第四階段的研究還是以分離、尋找有效成分為主要目的[1]。最后一個階段是整體質(zhì)量控制研究，不再是只針對有效成分，而是實現(xiàn)整體質(zhì)量控制，即多指標(biāo)、中藥指紋圖譜與藥效學(xué)相結(jié)合的研究，目前也有了一定成果。

2 中藥質(zhì)量評價方法

中藥作用的整體性、組成成分的多樣性、作用靶點的復(fù)雜性、以及成分間相互作用的難以預(yù)測性，使得檢測單一活性成分的西藥質(zhì)控方法在中藥中行不通[2]。目前的質(zhì)量控制研究重心已經(jīng)從過去單一指標(biāo)檢測發(fā)展到多指標(biāo)檢測，中藥指紋圖譜與藥效學(xué)相結(jié)合的研究也有了一定成果。“一測多評”方法、“量-效”指標(biāo)、“等效成分群”、中藥質(zhì)量標(biāo)志物等質(zhì)量評價方法的提出也為中藥質(zhì)量控制帶來了新的思路[3]。

2.1 基于中藥指紋圖譜的評價方法 中藥指紋圖譜是指某些中藥材或中藥制劑經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定的分析手段，得到的能夠標(biāo)示其化學(xué)特征的色譜圖或光譜圖，是一種綜合的、可量化的鑒定手段，是建立在中藥化學(xué)成分系統(tǒng)研究的基礎(chǔ)上。中藥指紋圖譜主要強調(diào)的是多個成分位置順序、相互制約及相對穩(wěn)定的比例關(guān)系的綜合光譜特征或完整圖譜。主要用于評價中藥材、中藥制劑、半成品質(zhì)量的真實性、優(yōu)良性和穩(wěn)定性。“整體性”和“模糊性”為其顯著特點。雖是一種半定量鑒別技術(shù)，但與單一有效成分的測定模式相比，它包含的信息量更大，且是多層次的、可量化的、綜合的，更為科學(xué)合理，因此中藥指紋圖譜能有效地用于研究中藥質(zhì)量控制，用以評價產(chǎn)品質(zhì)量和穩(wěn)定性[1]。當(dāng)中藥中含有多種不明確的有效成分時，可通過建立其指紋圖譜對其進(jìn)行闡明，這使得中藥質(zhì)量控制得到了明顯提升。中藥指紋圖譜開創(chuàng)了中藥質(zhì)量控制的新篇章。國內(nèi)外大量學(xué)者針對中藥指紋圖譜分析技術(shù)開展了大量研究，提出了波譜指紋圖譜、色譜指紋圖譜、生物指紋圖譜和代謝指紋圖譜等一系列新方法，其中色譜指紋圖譜最為常用[4-5]。

2.2 基于指紋圖譜與多指標(biāo)定量測定相結(jié)合的評價方法 中藥藥效發(fā)揮是由多個成分共同作用的結(jié)果，任何單一成分都無法全面表征中藥的質(zhì)量，不能只通過對中藥內(nèi)1～2個指標(biāo)成分進(jìn)行定性、定量檢測來控制中藥質(zhì)量。因此，對多個指標(biāo)成分或有效成分進(jìn)行定量測定是非常必要的，特別是與藥效相關(guān)的化學(xué)成分。中藥指紋圖譜作為一種較合適的研究模式，它強調(diào)對圖譜共有峰歸屬的辨識和圖譜相似性評價，表征中藥所含的化學(xué)成分類型，多指標(biāo)成分的定量分析與指紋圖譜的整體指認(rèn)相結(jié)合，既對關(guān)鍵成分進(jìn)行定量，又包含了指紋圖譜的定性，從而實現(xiàn)中藥產(chǎn)品全面有效的質(zhì)量控制[3]。

2.3 基于“一測多評”法的評價方法 一測多評法是利用中藥有效成分之間的內(nèi)在函數(shù)和比例關(guān)系，通過測定一個成分(對照品易于得到)而實現(xiàn)多個成分(對照品難以得到或供應(yīng))的同步測定，是適合中藥特點的多指標(biāo)質(zhì)量評價模式。對照品供需問題、多指標(biāo)檢測費用昂貴等方面限制了多指標(biāo)定量測定的應(yīng)用。多指標(biāo)定量測定大多應(yīng)用于科學(xué)研究，較少應(yīng)用于實際生產(chǎn)、質(zhì)量監(jiān)督中，因而在多指標(biāo)定量測定的基礎(chǔ)上，提出了“一測多評”的中藥質(zhì)量控制方法[6]。該方法在對照品不足的條件下，實現(xiàn)了中藥多組分定量及多指標(biāo)的質(zhì)量控制，有效地降低了檢測成本、提高了分析效率。然而當(dāng)各待測成分含量差距懸殊時，一測多評法是有一定局限性的，可用對照品外標(biāo)法彌補，隨著一測多評法研究體系的逐步完善，可客觀評價中藥的整體質(zhì)量。

2.4 基于與藥效物質(zhì)基礎(chǔ)相關(guān)的評價方法 中藥譜效關(guān)系質(zhì)量控制模式、“量-效”指標(biāo)質(zhì)量控制模式、“等效成分群”質(zhì)量控制模式，這些都是基于藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的評價方法。中藥譜效關(guān)系是在中藥指紋圖譜研究基礎(chǔ)上開展的，該方法揭示了藥效相關(guān)峰，闡明了藥效活性成分，為探索建立反映中藥內(nèi)在質(zhì)量的評價方法和中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究提供了新的方向和思路[7]。“量-效”指標(biāo)質(zhì)量控制模式將方藥作為一個整體或系統(tǒng)，采取“系統(tǒng)分層篩選”的策略，即溶劑系統(tǒng)分離法結(jié)合藥效學(xué)試驗，初步確定可代表整體方藥藥效的有效提取物。但不適用于療效不明、藥效指標(biāo)無法量化、成分太復(fù)雜的中藥?！暗刃С煞秩骸笔侵赣弥兴幹委熂膊r，并非全部成分都有功效，而是天然存在著一組化學(xué)結(jié)構(gòu)明確、含量清楚、與原中藥所發(fā)揮的藥效一樣的化學(xué)成分群。等效成分群可為中藥質(zhì)量控制方法提供指標(biāo)成分群，也可為合成藥物的研究提供先導(dǎo)化合物組合[8]。

2.5 基于質(zhì)量標(biāo)志物(Q-marker)的評價方法 中藥Q-marker是存在于中藥材和中藥產(chǎn)品(如中藥飲片、中藥煎劑、中藥提取物、中成藥制劑)中固有的或加工制備過程中形成的、與中藥的功能屬性密切相關(guān)的化學(xué)物質(zhì)，作為反映中藥安全性和有效性的標(biāo)示性物質(zhì)進(jìn)行質(zhì)量控制[9]。作為質(zhì)量標(biāo)志物的必要條件是與中藥功效有密切關(guān)系的物質(zhì)，這就進(jìn)一步將中藥有效性、物質(zhì)基礎(chǔ)和質(zhì)控成分聯(lián)系起來，也是將中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的有效性和安全性從藥材的物質(zhì)基礎(chǔ)角度表現(xiàn)出來[10-11]。

2.6 基于代謝組學(xué)的評價方法 代謝組學(xué)是繼基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)之后的又一門新興組學(xué)技術(shù)，在方法學(xué)上具有整體性、系統(tǒng)性及綜合性的特點，與中醫(yī)藥理論的整體觀、動態(tài)觀、辨證觀相吻合?；诓煌治黾夹g(shù)的代謝組學(xué)研究，在中藥質(zhì)量分析中發(fā)揮越來越重要的作用，但因其自身復(fù)雜性，目前尚處于初期發(fā)展階段[12]。

3 補虛通瘀顆粒藥材研究進(jìn)展

補虛通瘀顆粒主要治療神經(jīng)衰弱、氣虛血瘀、動脈硬化、冠心病等疾病。以紅參、黃芪、丹參、刺五加、赤芍、桂枝為主要成分。為淡棕黃色的顆粒，氣香味甜。具有益氣補虛，活血通絡(luò)的功效。

3.1 補虛通瘀顆粒-紅參概述 紅參為五加科植物人參Panax ginseng C.A.Mey.的栽培品經(jīng)蒸制后的干燥根和根莖。人參在《神農(nóng)本草經(jīng)》及《本草綱目》均有記載，《神農(nóng)本草經(jīng)》列為上品，具有滋陰、益血、健胃、補氣、強心等作用，被譽為“百草之王”。人參經(jīng)炮制后，由白變紅，產(chǎn)生紅參中特有成分，其具有顯著而獨特的生理活性。紅參味甘，微苦，性溫；歸脾、肺、心、腎經(jīng)；具大補元氣，復(fù)脈固脫，益氣攝血之功；用于體虛欲脫，肢脈微，氣不攝血，崩漏下血，心力衰竭，心源性休克[13]。

3.1.1 化學(xué)成分 紅參化學(xué)成分主要為皂苷類、揮發(fā)油類，另有氨基酸類和脂肪酸類。人參皂苷中人參皂苷Ro、Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rg1、Rg2是人參和紅參共有的；另有其特有的人參皂苷Rh1、Rh2、Rg3、Rg5、Rg6、Rk1、Rk2、Rk3等，精氨酸雙糖苷、麥芽酚也是在人參炮制過程中產(chǎn)生的。

3.1.2 藥理作用研究進(jìn)展 現(xiàn)代藥理研究表明，紅參具有抗糖尿病、抗腫瘤、抗衰老、抗疲勞、抗氧化作用，對老年性動脈硬化、高血壓和糖尿病的預(yù)防和治療作用，是紅參抗衰老作用的一部分[14]。

3.2 補虛通瘀顆粒-黃芪概述 黃芪作為一味珍貴的中藥材，素有“東北小人參”之稱；為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。《內(nèi)經(jīng)》謂：“形不足者，溫之以氣；精不足者，補之以味”，清代名醫(yī)黃宮繡在《本草求真》一書中將黃芪推崇為“補氣諸藥之最”。其味甘，性微溫；歸肺、脾經(jīng)；具補氣升陽，固表止汗，利水消腫，生津養(yǎng)血，行滯通痹，托毒排膿，斂瘡生肌之功；用于氣虛乏力，食少便溏，中氣下陷，久瀉脫肛，便血崩漏，表虛自汗，氣虛水腫，內(nèi)熱消渴，血虛萎黃，半身不遂，痹痛麻木，癰疽難潰，久潰不斂[15]。

3.2.1 化學(xué)成分 黃芪中主要化學(xué)成分有皂苷類、黃酮類和多糖類，還含有多種氨基酸、微量元素和其他化合物。目前已從黃芪及其同屬植物中分離得到的皂苷類化合物包括黃芪皂苷Ⅰ-Ⅲ、黃芪甲苷、黃芪皂苷Ⅴ-Ⅷ、異黃芪皂苷Ⅰ、異黃芪皂苷Ⅱ、異黃芪皂苷Ⅳ、乙?；S芪皂苷Ⅰ、大豆皂苷Ⅰ、膜莢黃芪苷II、金翼黃芪苷A、綿馬黃芪苷XV、梭果黃芪苷A和梭果黃芪苷B等。分離得到40多種黃酮類化合物，其中主要為毛蕊異黃酮苷、芒柄花苷、毛蕊異黃酮、芒柄花素等。多糖類主要是黃芪多糖Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ 3種多糖成分[16-18]。

3.2.2 藥理作用研究進(jìn)展 藥理實驗及臨床報道表明，黃芪在免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤、抗病毒、糖尿病、延緩衰老等方面具有重要作用[16]。黃芪對于循環(huán)系統(tǒng)疾病具有顯著療效，其具有擴張血管、強心、利尿以及改善心臟血流動力學(xué)等諸多作用，可有效調(diào)節(jié)患者神經(jīng)內(nèi)分泌，改善心肌供氧、供血及能量供給等[19]。黃芪具有強效抗氧化活性，可有效抑制自由基生成并清除過剩自由基，從而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用，對于神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)性疾病、缺氧缺血性腦病等具有顯著療效[20]。

3.3 補虛通瘀顆粒-丹參概述 丹參是唇形科植物丹參(Salvia miltiorrhiza Bge.)的干燥根和根莖，始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為上品，古有“一味丹參，功同四物”之說。其味苦，性微寒；歸心、肝經(jīng)；具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩、涼血消癰之功效；主治月經(jīng)不調(diào)、經(jīng)閉經(jīng)痛、胸腹刺痛、心煩不眠、肝脾腫大、心絞痛等[21]。

3.3.1 化學(xué)成分 丹參含有多種化學(xué)成分，主要成分為脂溶性二萜醌類和水溶性酚酸類，還有其他揮發(fā)油類、糖類及微量元素等[22]。脂溶性鄰醌型主要包括丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA、丹參酮ⅡB、隱丹參酮、丹參酮Ⅴ-Ⅵ、丹參二醇、丹參醇Ⅰ-Ⅱ、紫丹參甲素～己素等；對醌型主要有二氫異丹參酮Ⅰ、異丹參酮Ⅰ、異丹參酮ⅡA、異丹參酮ⅡB、丹參新酮Ⅱ、丹參新醌B、丹參新醌C、丹參新醌D等；水溶性成分主要是酚酸類物質(zhì)，包含丹參素、丹酚酸A、丹酚酸B、迷迭香酸、原兒茶醛、紫草酸等[23]。

3.3.2 藥理作用研究進(jìn)展 丹參是中醫(yī)藥領(lǐng)域活血化瘀之要藥，傳統(tǒng)上丹參用于治療心血管系統(tǒng)疾病，如冠心病、高血壓、腦卒中、動脈粥樣硬化等。藥理研究表明丹參具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抗心律失常，抗動脈粥樣硬化，改善微循環(huán)，保護(hù)心肌，抑制和解除血小板聚集，擴張冠脈，增加冠脈流量，提高機體耐缺氧能力，抑制膠原纖維的產(chǎn)生和促進(jìn)纖維蛋白的降解，抗炎，抗脂質(zhì)過氧化和清除自由基，以及保護(hù)肝細(xì)胞，抗肺纖維化等作用[24]?，F(xiàn)代研究還發(fā)現(xiàn)，丹參具有保護(hù)器官、抗菌抗炎、腦保護(hù)、抗腫瘤的功效，同時還用于治療肝纖維化、癌癥、消化道潰瘍、艾滋病等。

3.4 補虛通瘀顆粒-赤芍概述 赤芍為毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall或川赤芍Paeonia veitchii Lynch的干燥根。芍藥最早出自《神農(nóng)本草經(jīng)》，被列為中品。其味苦，性微寒；歸肝經(jīng)；具有清熱涼血，散瘀止痛的功效；用于熱入營血，溫毒發(fā)斑，吐血衄血，目赤腫痛，肝郁脅痛，經(jīng)閉痛經(jīng)，癥瘕腹痛，跌撲損傷，癰腫瘡瘍[25]。

3.4.1 化學(xué)成分 赤芍含有多種化學(xué)成分，主要包括萜類及其苷、黃酮及其苷、鞣質(zhì)類、酚酸及其苷等，此外還有多糖類、揮發(fā)油類、生物堿、微量元素等成分。芍藥單萜苷類統(tǒng)稱為芍藥總苷，主要包括芍藥苷、芍藥內(nèi)酯苷、羥基芍藥苷、苯甲酰芍藥苷、苯甲酰羥基芍藥苷等；黃酮及其苷類主要有兒茶素、山萘酚、山萘酚-3，7-二葡萄糖苷等；鞣質(zhì)類主要含有沒食子酸1，2，3，4，6-五沒食子酰葡萄糖1，2，3，4-四沒食子酰葡萄糖、沒食子酸甲酯、沒食子酸乙酯等；酚酸及其苷類主要是丹皮酚、丹皮酚苷、苯甲酸、水楊酸等[25]。

3.4.2 藥理作用研究進(jìn)展 赤芍具有多種藥理作用，如保肝、抗腫瘤、對神經(jīng)系統(tǒng)和心臟的保護(hù)、抗凝、抗血栓、抗氧化、抗內(nèi)毒素等多種藥理作用，其對心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)等均有良好的臨床治療效果[26]。赤芍的主要化學(xué)成分具有擴張冠狀動脈、增加冠狀動脈血流量；抑制血小板聚集、延長體外血栓形成時間，減輕血栓干質(zhì)量；鎮(zhèn)靜、抗炎止痛、抗驚厥、解痙作用[27]。赤芍作為我國傳統(tǒng)的活血化瘀、抗炎、鎮(zhèn)痛類藥物，對心腦血管系統(tǒng)的作用已經(jīng)得到廣泛認(rèn)可，也作為多種疾病潛在的藥物，如潛在的非多巴胺能制劑、潛在的抗肝癌藥物、作用于消化系統(tǒng)的藥物等[28]。

3.5 補虛通瘀顆粒-刺五加概述 刺五加是五加科植物刺五加Acanthopanax senticosus(Rupr.et Maxim.)Harms的干燥根和根莖或莖?！侗静菥V目》稱刺五加為本經(jīng)上品，能補中益氣，堅筋骨，強意志，久服輕身耐老。其性溫，味辛、微苦；入脾、腎、心經(jīng)；具有益氣健脾，補腎安神的功效；主治脾腎陽虛、腰膝酸痛、體虛乏力、食欲不振、失眠多夢[29]。

3.5.1 化學(xué)成分 刺五加主要含有苷類、黃酮類、木脂素類、多糖及多種微量元素和氨基酸等成分。苷類主要有胡蘿卜苷(刺五加苷A)、紫丁香酚苷(刺五加苷B)、刺五加苷B1、刺五加苷C、刺五加苷D和刺五加苷E等；黃酮類主要有槲皮素、葛根素、金絲桃苷、槲皮苷、3′-甲氧基葛根素、4′-甲氧基葛根素、金合歡素、蘆丁等；木脂素類主要有芝麻脂素、丁香脂素、落葉松脂素、刺五加酮、新刺五加酚等；還有一些其他成分如異秦皮啶、硬脂酸、白樺脂酸等[30-31]。

3.5.2 藥理作用研究進(jìn)展 刺五加具有改善心腦血管系統(tǒng)及中樞神經(jīng)系統(tǒng)、降血糖、抗輻射、抗腫瘤、抗氧化、抗疲勞等藥理作用[30]。刺五加用于治療和調(diào)節(jié)神經(jīng)衰弱、失眠多夢由來已久。近年來，刺五加制劑在臨床上大量用于治療短暫性腦缺血發(fā)作、腦動脈硬化、腦血栓形成、腦栓塞、冠心病心絞痛等疾?。黄渲饕煞肿隙∠丬沼休^好的降糖作用[32]。

3.6 補虛通瘀顆粒-桂枝概述 桂枝為樟科樟屬植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩莖。桂枝最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其味辛甘、性溫；歸心、肺、膀胱經(jīng)；有發(fā)汗解肌、散寒止痛、溫通經(jīng)脈、助陽化氣、平?jīng)_降氣等功效；臨床上多用于風(fēng)寒感冒、脘腹冷痛、血寒經(jīng)閉、關(guān)節(jié)痹痛、痰飲、水腫、心悸、奔豚等病癥[33]。桂枝在我國中藥材用藥上歷史悠久，桂枝為散風(fēng)寒、逐表邪、止咳嗽、去肢節(jié)風(fēng)痛之要藥，如漢代張仲景《傷寒論》中的“桂枝湯”、“麻黃湯”、“葛根湯”等均用桂枝，桂枝在經(jīng)方中的使用頻率僅次于甘草，在《傷寒論》和《金匱要略》中多使用桂枝組方，由此可見桂枝的藥用價值。

3.6.1 化學(xué)成分 現(xiàn)代研究表明，桂枝中主要活性物質(zhì)為揮發(fā)油類，還含有有機酸類、多糖類、香豆素類及鞣質(zhì)類成分，目前國內(nèi)外對桂枝的化學(xué)成分研究主要集中于揮發(fā)油類和有機酸類。揮發(fā)油類主要成分為桂皮醛、桂皮醇、2′-甲氧基桂皮醛、苯甲醛、3-羥基苯甲醛、乙酸肉桂酯、茨烯、萜烯-4-醇等；有機酸類成分以桂皮酸為主，另有原兒茶酸、2-甲氧基肉桂酸、3-羥基桂皮酸、對羥基苯甲酸、2-甲氧基苯甲酸等[34]。

3.6.2 藥理作用研究進(jìn)展 藥理研究表明，桂枝具有緩和腸胃刺激、強心、改善微循環(huán)、抗炎、抗血小板凝集等多種生理活性。因桂枝能增強冠脈血流量，改善冠脈循環(huán)，增加心脈營養(yǎng)血流量，故現(xiàn)代廣泛應(yīng)用于冠心病、心律失常、風(fēng)心病等心血管疾病。另有臨床研究表明，桂枝具有溫通心陽，推動血行的作用，是治療冠心病不可缺少的藥物。桂枝還能明顯降低冠心病大鼠低密度脂蛋白、膽固醇含量，升高高密度脂蛋白含量，具有明顯的降低血脂的作用[35-36]。

雖然隨著現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的發(fā)展與進(jìn)步，中藥的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)水平有了進(jìn)一步的提高，然而我國中藥質(zhì)量仍然是限制其現(xiàn)代化、國際化的重要因素。建立全面、科學(xué)的中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)勢在必行，也是保證中醫(yī)用藥安全、提高中醫(yī)藥研究水平的重要前提，對中醫(yī)藥的現(xiàn)代化、國際化也是舉足輕重的。