阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

周 嘉綜述，李賓公審校

0 引 言

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種高度流行的疾病，據(jù)估計(jì)，成年男性和女性重度睡眠呼吸障礙的患病率分別為17%和9%[1]，更年期后女性的OSAHS患病率顯著增加[2]。OSAHS是一種由于睡眠期間上呼吸道的肌肉張力下降，導(dǎo)致上呼吸道反復(fù)塌陷和呼吸暫時(shí)停止，以胸腔壓力波動(dòng)、間歇性缺氧、自主神經(jīng)功能紊亂、睡眠微覺醒和白天嗜睡為特點(diǎn)的疾病，因早期缺乏特異的臨床表現(xiàn)，具有較低的知曉率，臨床上診斷多依賴于多導(dǎo)睡眠圖，并根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index, AHI)判斷其嚴(yán)重程度：輕度，AHI≥5；中度，AHI≥15；重度，AHI≥30[3]。OSAHS帶來的交感神經(jīng)興奮性、血兒茶酚胺上調(diào)、全身炎癥和氧化應(yīng)激等血液動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)炎癥變化顯著增加OSAHS患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)及死亡率[4]。持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure, CPAP)是治療OSAHS的有效方法，患者的依從性顯著限制了CPAP治療的有效性，然而，OSAHS相關(guān)心血管疾病的病理生理機(jī)制仍不完全清楚。本文就OSAHS與高血壓、心臟重構(gòu)和心房顫動(dòng)間的關(guān)系，并對(duì)目前存在的治療方案作一綜述。

1 OSAHS與心臟重構(gòu)

1.1 血流動(dòng)力學(xué)改變OSAHS時(shí)胸腔負(fù)壓增加，會(huì)影響胸腔內(nèi)器官功能，如肺擴(kuò)張致氣道遠(yuǎn)端感受器興奮，激活迷走神經(jīng)，以抵消上呼吸塌陷，同時(shí)胸腔內(nèi)大血管及薄壁心房易受胸腔內(nèi)壓力波動(dòng)的影響，如回心血量增加，右心容量超負(fù)荷[5]。心房鈉尿肽(atrial natriuretic peptide, ANP)為心臟重構(gòu)的保護(hù)因子，具有舒張血管，抑制心肌細(xì)胞損傷的作用，與對(duì)照組相比，OSAHS患者的ANP濃度顯著增高，可能是由于反復(fù)出現(xiàn)夜間上氣道阻塞導(dǎo)致胸腔負(fù)壓增大，回心血量增加，心房過度舒張，刺激ANP釋放[6]。從側(cè)面反映OSAHS可通過改變血流動(dòng)力學(xué)，參與心臟重構(gòu)及心肌損傷。

OSAHS相關(guān)的間歇性的夜間缺氧和高碳酸血癥將導(dǎo)致肺血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)血管收縮，結(jié)構(gòu)重塑，肺動(dòng)脈壓升高，表現(xiàn)為肺動(dòng)脈硬度增加，及右肺動(dòng)脈縮短分?jǐn)?shù)下降等[7]。進(jìn)一步加重右心室壓力負(fù)荷，出現(xiàn)心肌肥厚到功能障礙的病理改變。最近有研究指出OSASH患者在發(fā)生肺動(dòng)脈高壓前，已觀察到右心室發(fā)生結(jié)構(gòu)及功能的改變[8]。表明肺動(dòng)脈高壓非唯一原因。左心室功能不全，也是導(dǎo)致右心室功能障礙的原因之一，因?yàn)?個(gè)心室之間存在緊密的解剖聯(lián)系[9]。

1.2 氧化應(yīng)激心臟重構(gòu)的病理特征是過多的細(xì)胞外基質(zhì)沉積，破壞正常的心肌結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致心肌纖維化，OSAHS引起的間歇性缺氧(intermittent hypoxia，IH)是心臟重構(gòu)的最有力誘因之一，反復(fù)缺氧-復(fù)氧可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，惡化心室肌細(xì)胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子失穩(wěn)[10]，導(dǎo)致間質(zhì)膠原蛋白增多、心肌細(xì)胞肥大及內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)分化[11]，增加左心室心肌細(xì)胞外基質(zhì)的被動(dòng)硬度[12]及心肌纖維化。

夜間低通氣致IH和二氧化碳滯留通過刺激中樞和外周化學(xué)感受器，增加交感神經(jīng)活動(dòng)，明顯增加OSAHS患者血液甚至尿液中的兒茶酚胺水平[13]，過度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS)，其中血管緊張素及醛固酮是心室重構(gòu)的促進(jìn)因子，尤其是醛固酮[14]，參與心肌細(xì)胞肥大，心室結(jié)構(gòu)重塑的發(fā)生。

1.3 炎癥反應(yīng)IH還可介導(dǎo)NF-kB信號(hào)通路，調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶轉(zhuǎn)錄，上調(diào)IL-6、TNF-α等炎性因子及TGF-β的表達(dá)[15]，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡，有效心肌細(xì)胞數(shù)量下降，血漿內(nèi)皮素(endothelin, ET)濃度增高。ET是一種強(qiáng)大的促纖維化和縮血管物質(zhì)，能誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大，進(jìn)而導(dǎo)致心室纖維化和收縮力減弱。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)通過阻滯ET受體，可顯著改善心室纖維化及功能障礙[16]。

OSAHS相關(guān)的心臟重構(gòu)的早期表現(xiàn)以左心室舒張功能不全為主[17]，即左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction, LVEF)等心室收縮功能參數(shù)正常而左心室舒張功能參數(shù)，如二尖瓣血流速度(E/A比)下降。一項(xiàng)針對(duì)31名嚴(yán)重OSASH患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，嚴(yán)重OSASH患者的左心室舒張功能明顯降低，以心尖和中段縱向應(yīng)變顯著降低為主，而LVEF無(wú)明顯下降[18]。另一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究顯示，合并射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭的OSAHS患者左心室重構(gòu)明顯，且不論通過自適應(yīng)伺服通風(fēng)或聯(lián)用最佳藥物治療，均有逆轉(zhuǎn)左心室重構(gòu)作用[19]。最近有研究提出心電圖的心室除極波碎片化是OSAHS患者合并亞臨床左心室功能障礙的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，是更易量化的早期和亞臨床左心室功能障礙的標(biāo)記方式[20]，且與心血管事件的不良預(yù)后密切相關(guān)。一項(xiàng)包括17個(gè)臨床研究747例OSAHS患者的薈萃分析認(rèn)為，OSAHS患者的左心結(jié)構(gòu)及功能均不同程度受損，與OSAHS嚴(yán)重程度相關(guān)[21]。另一項(xiàng)包括了1503名OSASH患者和796名健康對(duì)照的薈萃分析表明，OSASH患者的右心室結(jié)構(gòu)改變主要表現(xiàn)為室壁增厚、心室擴(kuò)張，右心室功能明顯受損，進(jìn)一步加重OSASH[22]。

2 OSAHS與高血壓

OSAHS被認(rèn)為是頑固性高血壓(hypertention,HTN)最常見的繼發(fā)性原因[23]。建議所有血壓控制不佳的患者均應(yīng)進(jìn)行OSAHS篩查，HTN患者中30%患有中重度OSAHS，而頑固性HTN患者中男性O(shè)SAHS的患病率高達(dá)90%[24]。HTN控制水平和OSAHS嚴(yán)重程度間存在線性相關(guān)，且與夜間頸動(dòng)脈體化學(xué)感受敏感性升高、慢波睡眠減少有關(guān)[25]，主要表現(xiàn)為非杓型HTN，以夜間血壓及24 h舒張壓升高為主，OSAHS相關(guān)的HTN患者，藥物降壓效果不佳[26]。OSAHS相關(guān)HTN的病理生理機(jī)制主要為對(duì)低氧血癥的化學(xué)反射反應(yīng)[27]，激活交感神經(jīng)，通過作用于RAAS系統(tǒng)發(fā)揮升壓作用[28]。另外，缺氧也刺激ANP釋放增加，從而減弱對(duì)RAAS系統(tǒng)的抑制作用，可能是部分OSAHS 患者發(fā)生HTN的重要因素[29]。間歇性缺氧可誘導(dǎo)腎交感神經(jīng)興奮，介導(dǎo)血管收縮甚至引起血管結(jié)構(gòu)改變，最終導(dǎo)致HTN[30]。進(jìn)一步損害血管舒張功能，形成惡性循環(huán)。IH也可損傷自主神經(jīng)功能，主要表現(xiàn)為壓力反射受損反應(yīng)及心率變異性受損[31]，破壞血壓自身穩(wěn)定，不僅與非杓型HTN有關(guān)，還與白天過度嗜睡、認(rèn)知功能下降有關(guān)[32]。大量RCT臨床研究證實(shí)了OSAHS和難治性HTN相關(guān)，CPAP、腎去交感神經(jīng)等治療有利于動(dòng)態(tài)及夜間血壓控制[33]。也有兩者研究認(rèn)為之間不僅限于因果關(guān)系而是復(fù)雜雙向的關(guān)系，醛固酮[34]、內(nèi)皮素[35]可能參與其中。

3 OSAHS與心房顫動(dòng)

OSAHS與心律失常之間存在非常強(qiáng)的關(guān)聯(lián)[36]，IH還直接影響與心律失常相關(guān)的心力衰竭和呼吸衰竭。心房顫動(dòng)(atrial fibrillation, AF)是最常見的心律不齊，2025年美國(guó)患有AF的人數(shù)預(yù)計(jì)從230萬(wàn)增加到1000萬(wàn)[37]。人口老齡化和傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素?zé)o法完全解釋心房顫動(dòng)發(fā)病率和患病率的增加，OSAHS可能部分解釋AF的發(fā)生[38]。OSAHS和AF共同危險(xiǎn)因素，如肥胖、年齡、人種，且具有極強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[39]。在一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)男性是OSAHS患者發(fā)生AF的預(yù)測(cè)指標(biāo)[40]。胸腔內(nèi)壓、血二氧化碳水平及氧化應(yīng)激水平增加被認(rèn)為是OSAHS患者心臟結(jié)構(gòu)和電生理重構(gòu)的重要病理機(jī)制，表現(xiàn)為心房擴(kuò)大，心房電傳導(dǎo)速度改變等。最近的一項(xiàng)臨床研究顯示，全心房傳導(dǎo)時(shí)間是心房顫動(dòng)獨(dú)立且有力的預(yù)測(cè)指標(biāo)，在嚴(yán)重OSAHS患者中，該指標(biāo)顯著延長(zhǎng)，且與心房、心室容量超載有關(guān)的指標(biāo)B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide, BNP)亦顯著升高，通過CPAP治療后全心房傳導(dǎo)時(shí)間及BNP均較基線值回落，表明OSAHS可誘發(fā)心房電生理及結(jié)構(gòu)重塑，且這種重塑作用可通過CPAP治療后逆轉(zhuǎn)[41]。

4 治 療

4.1 一般治療對(duì)頸圍過大(特別是≥38 cm)的肥胖OSAHS患者進(jìn)行健康教育，建議通過節(jié)食、運(yùn)動(dòng)，甚至減重手術(shù)，達(dá)到減重目的。一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明強(qiáng)化減肥計(jì)劃可顯著減輕OSAHS患者的嚴(yán)重程度，還可改善脂質(zhì)分布，控制血糖和C-反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)[42]。最新一項(xiàng)薈萃分析，包含6個(gè)臨床研究共241名肥胖OSAHS患者，表明全面的減肥計(jì)劃，包括動(dòng)機(jī)咨詢，運(yùn)動(dòng)，飲食控制可減輕6%～7%的體重，手術(shù)的減重效果更強(qiáng)，約減輕15%～64.6%體重，可顯著減輕OSAHS嚴(yán)重程度(AHI降低18%～44%)甚至消除OSAHS，改善氣體交換以及白天嗜睡和肺動(dòng)脈高壓，降低心血管事件發(fā)生率[43]。

4.2 CPAPCPAP是目前治療OSAHS最主要的手段之一，已經(jīng)證實(shí)不僅可改善 OSAHS 癥狀，還可顯著降低血壓變異性[44]。反轉(zhuǎn)高血壓抵抗的人群中的夜間非杓型高血壓[45]。對(duì)于患有頑固性高血壓的OSAHS患者，CPAP治療似乎有更大的降壓幅度，收縮壓可降低5～7 mmHg、舒張壓可降低3～6 mmHg[46]，長(zhǎng)期堅(jiān)持CPAP治療可逆轉(zhuǎn)病理性交感神經(jīng)激活[47]，改善心律不齊[48]。許多研究表明，CPAP降低了血壓、炎癥標(biāo)志物，明顯改善患者癥狀，然而對(duì)心血管事件無(wú)顯著影響，可能與患者對(duì)CPAP治療的依從性不高有關(guān)[49]。

4.3 藥物治療交感神經(jīng)、RAAS系統(tǒng)尤其是醛固酮在OSAHS相關(guān)心血管疾病中的作用逐漸被認(rèn)識(shí)，目前發(fā)現(xiàn)應(yīng)用鹽皮質(zhì)激素拮抗劑在頑固性高血壓中具有降壓及降低睡眠障礙性疾病的作用[50]。β1受體阻滯劑阻斷可降低異常激活的交感神經(jīng)，降低動(dòng)脈僵硬度和24 h舒張壓[51]。有研究證明利尿劑可使液體重分布[52]，即腿部液體轉(zhuǎn)移至頸部，加重OSAHS的阻塞癥狀。

4.4 手術(shù)干預(yù)用于對(duì)CPAP依從性差的患者，可考慮手術(shù)干預(yù)[53]。手術(shù)選擇包括上氣道手術(shù)，如鼻腔重建、下頜推進(jìn)、懸雍垂腭咽成形術(shù)、舌下神經(jīng)刺激[54]、腎臟去神經(jīng)治療、溫控射頻組織消融等。最近RCT研究了腎臟去神經(jīng)治療不僅可降低頑固性高血壓患者的血壓水平，還可減輕OSAHS的嚴(yán)重程度[30]。

5 結(jié) 語(yǔ)

高血壓可導(dǎo)致并加重心臟重構(gòu)的發(fā)生，而心肌纖維化和電重構(gòu)又是心房顫動(dòng)的病理改變。可合理假設(shè)OSAHS帶來的機(jī)械壓力、神經(jīng)-體液變化和氧化應(yīng)激參與上述心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，即OSAHS導(dǎo)致高血壓尤其是頑固性高血壓的發(fā)生，進(jìn)一步加重OSAHS誘導(dǎo)的心臟重構(gòu)及心房顫動(dòng)，本文闡述了上述四者的關(guān)系以及目前存在的治療策略，主要是CPAP在改善OSAHS的同時(shí)可降低高血壓患者的血壓水平以及心房顫動(dòng)等心血管疾病的發(fā)生，近年來通過手術(shù)干預(yù)治療OSAHS的成效顯著，但能否逆轉(zhuǎn)心肌纖維化、心臟重構(gòu)，預(yù)防心房顫動(dòng)等心血管疾病的發(fā)生，改善心房顫動(dòng)患者預(yù)后，仍有待進(jìn)一步研究。