非酒精性脂肪性肝病治療藥物研究進(jìn)展

許炎煌 范建高

摘 要 非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是常見(jiàn)的慢性肝臟疾病，目前治療方法主要為生活方式調(diào)整。但近年來(lái)隨著對(duì)NAFLD發(fā)病機(jī)制研究的深入，NAFLD的藥物治療取得一定進(jìn)展，盡管療效至今仍不理想。本文就NAFLD治療藥物的研究進(jìn)展作一概要介紹。

關(guān)鍵詞 非酒精性脂肪性肝病 治療 藥物

中圖分類號(hào)：R575.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2020）19-0003-04

Progress in pharmacotherapy of nonalcoholic fatty liver disease

XU Yanhuang*， FAN Jiangao**（Department of Gastroenterology， Xinhua Hospital， Shanghai Jiao Tong University School of Medicine， Shanghai 200092， China）

ABSTRACT Nonalcoholic fatty liver disease （NAFLD） is a common chronic liver disease. Currently， the treatment of NAFLD is mainly a lifestyle adjustment. However， with the deep study of its pathogenesis by scholars in recent years， drug therapy of NAFLD has been gradually making progress though the therapeutic effect is still unsatisfactory. This paper reviews some drugs for the treatment of NAFLD.

KEY WORDS nonalcoholic fatty liver disease； treatment； drugs

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease， NAFLD）是一類目前最常見(jiàn)且發(fā)病率還在增高的慢性肝病，其包括單純性肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis， NASH）及其相關(guān)肝硬化，是代謝綜合征在肝臟的表現(xiàn)，與肥胖、高脂血癥、胰島素抵抗、2型糖尿病以及心、腦、腎血管疾病等高度相關(guān)，對(duì)人民健康和社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響很大，成為全球日益重視的慢性肝病之一。

NAFLD的治療以生活方式調(diào)整為主，即節(jié)食和運(yùn)動(dòng)，但依從性不佳，而依從性良好患者的NAFLD改善效果亦不令人滿意。因此，NAFLD的藥物治療顯得十分重要，這些藥物主要包括減輕胰島素抵抗、抗氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、保護(hù)肝細(xì)胞、減輕體重和調(diào)節(jié)腸道菌群組成等的藥物。

1 減輕胰島素抵抗的藥物

1.1 噻唑烷二酮類藥物

這類藥物為過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptor， PPAR）-γ的配體，能激活PPAR-γ，從而改善胰島素抵抗，參與糖、脂代謝，并抑制肝臟α-腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor-α， TNF-α）和瘦素的表達(dá)，最終減少肝臟脂質(zhì)沉積、抑制肝臟炎癥和纖維化形成。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示，吡格列酮治療能顯著減輕合并2型糖尿病的NASH患者肝脂肪變性和壞死性炎癥的程度[1]。一項(xiàng)為期3年的臨床研究也證實(shí)了吡格列酮長(zhǎng)期治療的安全性和有效性[2]。吡格列酮現(xiàn)已被推薦用于治療經(jīng)肝活組織檢查證實(shí)的NASH患者，不論其是否患有糖尿病。然而，吡格列酮治療亦存在一些問(wèn)題，如前列腺癌和胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加、體重增加、液體潴留以及女性患者的骨折和心血管事件發(fā)生率增加等。除吡格列酮外，目前尚無(wú)肯定有效的可用于治療NASH的抗糖尿病藥物。

1.2 雙胍類藥物

二甲雙胍能通過(guò)減少肝糖異生和甘油三酯生成來(lái)治療2型糖尿病。然而，大量的隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)和薈萃分析均顯示，二甲雙胍治療雖可提高NASH患者的胰島素敏感性，改善其體質(zhì)指數(shù)和血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine amiotransferase， ALT）、甘油三酯、總膽固醇的水平，但沒(méi)有肝臟組織學(xué)改善作用[3]。Tang等[4]的研究亦發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療NAFLD患者沒(méi)有明顯的肝臟組織學(xué)改善作用。因此，目前美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)（American Association for the Study of Liver Diseases， AASLD）[5]和歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)等[6]發(fā)布的相關(guān)臨床指南均不推薦單用二甲雙胍治療NAFLD和NASH。

1.3 胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1， GLP-1）類似物

GLP-1可減輕肝脂肪變性程度、降低體重和改善胰島素抵抗，其類似物利拉魯肽和索馬魯肽等目前正在進(jìn)行用于治療NASH的臨床試驗(yàn)。先前的“LEAN”研究發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽治療能減輕患者NASH的程度并改善其肝細(xì)胞氣球樣變，但肝纖維化程度可能惡化[7]。為進(jìn)一步評(píng)價(jià)利拉魯肽治療NASH的安全性和有效性，一項(xiàng)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行之中，其結(jié)果令人期盼。

1.4 二肽基肽酶-4抑制劑

這類藥物可抑制二肽基肽酶-4降解內(nèi)源性GLP-1的活性，從而延長(zhǎng)GLP-1的作用時(shí)間，間接改善胰島素抵抗。二肽基肽酶-4抑制劑是口服制劑，在我國(guó)已上市的有西格列汀、利格列汀和沙格列汀等。一項(xiàng)為期24周的臨床試驗(yàn)顯示，西格列汀治療在減輕NAFLD患者肝脂肪變性程度上的作用并不優(yōu)于安慰劑[8]。其他相關(guān)研究也均不支持二肽基肽酶-4抑制劑可用于治療NAFLD。

1.5 PPAR相關(guān)藥物

PPAR（-α、γ、δ）是一組在肝臟、心臟、骨骼肌、腎臟和脂肪組織中均有表達(dá)的核受體，它們參與調(diào)節(jié)多種代謝過(guò)程，包括脂肪酸的β-氧化、脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)和糖異生等。前述的噻唑烷二酮類藥物為PPAR-γ配體。貝特類藥物屬PPAR-α激動(dòng)劑，能減少線粒體β-氧化、降低血清轉(zhuǎn)氨酶和甘油三酯的水平，常用藥物有非諾貝特和苯扎貝特。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，非諾貝特治療可降低合并高脂血癥的NAFLD患者的血清甘油三酯水平，但不能減少其肝臟脂肪含量[9]，且有一定的肝毒性作用。elafibranor是一種PPAR-α/δ激動(dòng)劑，可減輕胰島素抵抗和全身炎癥程度，降低血脂和血清轉(zhuǎn)氨酶水平，并減少肝臟脂肪含量。“GOLDEN-505”研究顯示，elafibranor 120 mg/d治療NASH可明顯改善患者肝臟的氣球樣變和小葉內(nèi)炎癥，并降低其血脂水平和減輕胰島素抵抗程度[10]。saroglitazar是一種PPAR-α/γ激動(dòng)劑，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其具有減輕NASH的作用，且這種作用優(yōu)于單純PPAR-α激動(dòng)劑非諾貝特和單純PPAR-γ激動(dòng)劑吡格列酮[11]。

2 抗氧化劑

2.1 維生素E

維生素E具有抗氧化作用，能通過(guò)阻斷肝細(xì)胞固有凋亡途徑和防止氧化應(yīng)激來(lái)保護(hù)肝組織?！癙IVENS”試驗(yàn)顯示，維生素E 800 IU/d治療可減輕NASH患者肝組織的脂肪變性、炎癥和氣球樣變，改善NAFLD活動(dòng)性積分和促進(jìn)NASH逆轉(zhuǎn)[12]。據(jù)此，AASLD的臨床指南[5]指出，維生素E 800 IU/d可用于治療非糖尿病成人的NASH，但因目前尚無(wú)維生素E用于下列患者治療有效的充分證據(jù)，故不推薦用于治療合并糖尿病的NASH患者，更不推薦用于治療未經(jīng)肝活組織檢查證實(shí)的NAFLD、NASH肝硬化和隱匿性肝硬化患者。此外，因有研究發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期使用維生素E可能會(huì)增加患者腦出血和前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故亦不建議長(zhǎng)期使用大劑量維生素E治療非糖尿病成人NASH。

2.2 水飛薊賓

水飛薊賓是自菊科水飛薊屬植物水飛薊果中提取得到的一種黃酮類化合物，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜、清除自由基和保護(hù)肝酶系統(tǒng)的作用，屬經(jīng)典肝損傷治療藥物，臨床上用于治療早期肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎等。薈萃分析顯示，水飛薊賓治療8 ～ 12周可較安慰劑明顯降低NAFLD患者血清ALT水平[13]。目前，水飛薊賓已在國(guó)內(nèi)廣泛用于治療持續(xù)肝功能酶學(xué)異常的NAFLD患者。

2.3 膽酸類藥物

熊去氧膽酸具有抗凋亡、抗氧化、調(diào)節(jié)免疫和抗炎作用。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸治療能有效降低經(jīng)肝活組織檢查證實(shí)的NASH患者的肝酶和肝纖維化標(biāo)志物水平[14]。然而，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)并沒(méi)有顯示熊去氧膽酸治療能明顯改善NASH患者肝臟的炎癥和纖維化。因此，AASLD的臨床指南不推薦熊去氧膽酸治療NAFLD。另一種膽酸類藥物奧貝膽酸是一種法尼醇X受體激動(dòng)劑，具有調(diào)節(jié)糖、脂代謝的作用。奧貝膽酸已被研究證實(shí)能減輕NAFLD患者的胰島素抵抗、肝臟脂肪變性和纖維化程度[15]。目前，一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，初步研究數(shù)據(jù)顯示奧貝膽酸治療可逆轉(zhuǎn)NASH患者的肝纖維化[16]。但因奧貝膽酸治療的安全性和有效性尚未得到最終確定，故AASLD的臨床指南還未推薦奧貝膽酸治療NASH。

3 他汀類藥物

他汀類藥物能有效降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，減少肝臟中游離膽固醇的過(guò)度積累，故可能對(duì)NASH治療有益。AASLD的臨床指南指出，鑒于NAFLD患者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，推薦他汀類藥物用于治療合并高脂血癥的NAFLD患者。NAFLD患者的血清肝轉(zhuǎn)氨酶水平輕度升高（<正常值上限的3倍）并不是其使用他汀類藥物治療的禁忌證，除非合并嚴(yán)重肝功能不全或失代償期肝硬化?！癎REACE”研究發(fā)現(xiàn)，合并肝酶水平增高的冠心病患者使用他汀類藥物治療除對(duì)心血管系統(tǒng)有益外，肝酶水平也顯著降低[17]。他汀類藥物有一定的肌肉毒性，患者用藥期間如出現(xiàn)肌肉不適和褐色尿時(shí)，應(yīng)及時(shí)檢測(cè)血清肌酸激酶水平，后者≥正常值上限的5倍或疑似發(fā)生橫紋肌溶解時(shí)，應(yīng)即停藥并及時(shí)就診[18]。

4 減肥藥

奧利司他是一種胃腸道脂酶抑制劑，能特異性地抑制人胃和小腸內(nèi)的脂肪酶活性，阻止食物中的脂肪在消化道被水解、吸收，從而減少熱量攝入。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)顯示，奧利司他治療能降低NAFLD患者的血清ALT水平，減輕其肝纖維化程度[19]。但奧利司他治療有可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝損傷，故AASLD的臨床指南未推薦奧利司他用于治療NAFLD。

5 保護(hù)肝細(xì)胞藥物

保護(hù)肝細(xì)胞藥物是NAFLD綜合治療的重要用藥之一，可起到保護(hù)肝細(xì)胞、抗氧化、抗炎，甚至抗肝纖維化的作用，目前已被廣泛用于NAFLD、特別是NASH和肝纖維化患者的輔助治療。我國(guó)應(yīng)用廣泛的保護(hù)肝細(xì)胞藥物包括多烯磷脂酰膽堿、水飛薊賓、雙環(huán)醇、異甘草酸鎂、還原性谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸和熊去氧膽酸等，它們的安全性良好，但對(duì)NASH和肝纖維化的確切療效還需得到進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)的證實(shí)[18]。

6 益生菌、益生元

腸道與肝臟之間的相互作用被稱為腸-肝軸，其在NAFLD的發(fā)病機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。腸道菌群可通過(guò)影響膳食能量吸收促進(jìn)肥胖和胰島素抵抗發(fā)展以及小腸細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)、內(nèi)源性乙醇和內(nèi)毒素血癥等的發(fā)生，進(jìn)而促進(jìn)NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[20]。益生菌是對(duì)人體有益的微生物。王薇等[21]研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充益生菌可通過(guò)改善NAFLD患者的腸道微生態(tài)，輔助降低血清TNF-α水平、提高血清脂聯(lián)素水平，進(jìn)而改善糖、脂代謝紊亂，減輕代謝功能障礙相關(guān)肝損傷。益生元本身難以被消化吸收，但其經(jīng)腸道菌群代謝后可生成對(duì)人體有益的物質(zhì)，對(duì)NAFLD治療可能具有一定的效果。以腸道菌群為靶點(diǎn)的治療方法是當(dāng)前NAFLD治療研究的熱點(diǎn)，但實(shí)際應(yīng)用還需得到更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。

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