基于中醫(yī)肝、脾、腎三臟探討腸道微生態(tài)與骨質疏松癥關系

蘇積亮，謝興文，李鼎鵬，蔣國鵬，丁聚賢，曹盼舉，宋學文

1.甘肅中醫(yī)藥大學，甘肅 蘭州 730000；2.西北民族大學附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730030；3.甘肅省中醫(yī)藥研究院，甘肅 蘭州 730050

骨質疏松癥是一種以單位骨量減少、骨強度降低、易發(fā)生骨折的代謝性疾病，其發(fā)生與年齡、飲食、性別、生活方式等因素相關。由于飲食結構不合理，胃腸道相關疾病的發(fā)生率不斷上升。而腸內相關疾病會引發(fā)腸道微生態(tài)紊亂，進而導致骨質疏松癥[1]?！秲冉?jīng)》對骨質疏松癥的病因、病機及治療主要以肝、脾、腎三臟虛損立論，而從肝與腸、脾與腸、腎與腸相互關系導致骨質疏松的論述較少。筆者基于肝腸、脾腸、腎腸相關的中醫(yī)臟腑相關理論，探討肝、脾、腎三臟與腸道微生態(tài)和骨質疏松癥的關系，以期為中醫(yī)肝、脾、腎三臟虛損導致骨質疏松癥機制提供新的理論依據(jù)。

1 腸道微生態(tài)與骨質疏松

人體與微生物處于共生狀態(tài)，微生物參與人體生理活動的很多方面，其中腸道微生態(tài)系統(tǒng)是人體最大的微生態(tài)系統(tǒng)。腸道菌群不僅對食物消化、營養(yǎng)物質吸收及抵御致病菌有重要作用，還影響機體代謝及免疫功能發(fā)揮。當腸道微生態(tài)平衡被打破時，會引發(fā)一系列病變，如腸炎、骨質疏松等[2]。短鏈脂肪酸具有抗炎作用，同時可增加骨密度。相關研究發(fā)現(xiàn)，丁酸梭菌、乳桿菌、雙歧桿菌等有益菌可產(chǎn)生短鏈脂肪酸，使鈣在腸道內溶解，利于機體對鈣的吸收[3]。當腸道微生態(tài)紊亂，有益菌數(shù)量減少，導致短鏈脂肪酸缺乏，腸道對鈣的吸收減少而引起骨質疏松。維生素D 代謝與腸道微生態(tài)有密切關系，維生素D 缺乏可引發(fā)T細胞介導的免疫反應，腸黏膜屏障損傷，鈣吸收不良，導致骨質疏松[4]。腸道菌群可通過對免疫系統(tǒng)的調節(jié)來影響骨代謝。Sj?gren 等[5]研究發(fā)現(xiàn)，在無菌小鼠體內種植有菌小鼠腸內微生菌，可加速無菌小鼠免疫系統(tǒng)成熟，介導骨髓免疫并增加骨量，表明腸道微生菌可通過調節(jié)機體免疫而對骨代謝進行調節(jié)。

2 中醫(yī)肝、脾、腎與腸道微生態(tài)和骨質疏松癥關系

2.1 肝-腸道微生態(tài)-骨質疏松癥

中醫(yī)認為，肝與大腸相通，且生理病理密切相關?！端貑枴ふ{經(jīng)論篇》“志有余則腹脹飱泄”表明肝氣不舒、情志不暢，則腸道易生泄瀉?！夺t(yī)學入門》曰:“肝病宜疏大腸，大腸病宜平肝經(jīng)為主?！闭f明肝與大腸互為表里，密切相關；此外，《血證論》曰:“設肝之清陽不升，則不能疏泄水谷，滲瀉中滿之證在所不免。”這些論述表明，肝生理功能的發(fā)揮有利于腸道功能的正常及排泄，若肝氣不疏，氣機不暢，則大腸開闔排濁功能失常。杜君義等[6]認為，合并門脈高壓肝硬化患者出現(xiàn)腸道微循環(huán)障礙，引起腸黏膜缺血，繼而導致腸黏膜的損傷。此外，現(xiàn)代醫(yī)學研究也顯示，肝與腸道密切相關，并存在代謝相關的肝腸循環(huán)[7]。近年相關研究表明，肝病與腸道菌群變化密切相關，如肝硬化患者常伴免疫功能低下、腸蠕動緩慢及低蛋白血癥等，導致腸系膜缺血、腸蠕動減弱，引起腸道微生態(tài)紊亂，進而使擬桿菌及梭菌等有益菌減少[8]。Ohlsson 等[9]研究表明，植物乳桿菌、副干酪乳桿菌可減少卵巢切除小鼠體內炎癥因子，增加具有成骨作用骨保護蛋白表達，抑制骨質疏松發(fā)生。酒精性肝病相關研究發(fā)現(xiàn)，酒精可引起患者腸道黏膜屏障損傷，增加腸道通透性，導致腸道菌群發(fā)生位移，使有益菌減少[10]。相關研究發(fā)現(xiàn)，長期飲酒患者腸道菌群乳酸桿菌和雙歧桿菌比例均下降[11]。雙歧桿菌等有益菌可降低腸黏膜通透性、調節(jié)骨代謝，對肝病所致骨質疏松癥有重要治療作用[12]；反之，有益菌的減少會導致骨質疏松癥。

2.2 脾-腸道微生態(tài)-骨質疏松癥

中醫(yī)學認為，脾病可累及腸，導致腸道生理功能失常。《素問·陰陽應象大論篇》有“清陽在下，則生飧泄”，《素問·臟氣法時論篇》“脾病者……虛則腹?jié)M腸鳴，飧泄，食不化”，說明脾胃虛弱易導致腸道泄瀉。又《景岳全書》“泄瀉之本，無不由于脾胃”，“凡里急后重者……其病本則不在腸而在脾腎”，強調泄瀉當從脾論治，同時也說明脾與腸在病理上密切相關。石楊等[13]研究發(fā)現(xiàn)，參苓白術散能明顯提升脾虛模型小鼠的脾/胸腺指數(shù)，并上調其血清腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2 及腸分泌型IgA 水平，提高小鼠免疫功能，修復小鼠腸黏膜損傷，從而治療脾虛泄瀉。中醫(yī)的脾主運化包括機體消化吸收、免疫、腸道微生態(tài)等多方面功能，同時脾胃與腸道菌群間關系密切。脾虛則生泄瀉，使腸道內環(huán)境變化，引發(fā)菌群代謝功能紊亂，腸壁通透性增高則大量益生菌被排出腸外，進而導致腸道微生態(tài)失衡[14]。王卓等[15]研究發(fā)現(xiàn)，脾虛模型大鼠腸道菌群出現(xiàn)紊亂，腸內雙歧桿菌及乳酸桿菌等有益菌含量明顯減少。邵鐵娟等[16]通過對脾虛濕困型痛風患者糞上清代謝研究發(fā)現(xiàn)，糞便中由益生菌乳酸桿菌、雙歧桿菌等產(chǎn)生的短鏈脂肪酸含量明顯降低。Parvaneh 等[17]對小鼠飼喂長雙歧桿菌后發(fā)現(xiàn)，去卵巢小鼠股骨微觀結構發(fā)生改變，其中與骨形成相關的骨鈣蛋白及成骨細胞數(shù)量增加。此外，Gilman 等[18]對Caco-2 細胞模型研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌可增加鈣吸收，并認為其機制是通過腸上皮細胞吸收鈣離子而實現(xiàn)。這些研究表明，脾病易引發(fā)腸道微生態(tài)紊亂，使有益菌減少，繼而導致骨質疏松。

2.3 腎-腸道微生態(tài)-骨質疏松癥

中醫(yī)理論認為，腎主水，對全身津液代謝具有調節(jié)作用；腸主津液，具有泌別清濁與傳化糟粕作用。可見，腎與腸在生理上密切相關。《諸病源候論》曰:“邪在腎，亦令大便難，所以然者，腎臟受邪……津液枯燥，腸胃干澀，故大便難。”《景岳全書·泄瀉》曰:“今腎中陽氣不足，則命門火衰……陰氣盛極之時，即令人洞泄不止也。”《醫(yī)貫》有“今腎既虛，則命門之火熄矣……故令人多水瀉不止”。彭丹麗等[19]研究顯示，腎氣丸可改善衰老大鼠小腸干細胞增殖功能，并上調Wnt/β-catenin 信號通路相關蛋白表達。

相關研究表明，腎臟疾病可引發(fā)腸道微生態(tài)的紊亂。如慢性腎功能衰竭時，腎臟代謝廢物的能力下降，廢物在血液中濃度升高，繼而通過豐富的腸壁血管進入腸腔內，高水平代謝廢物使腸道菌群結構及數(shù)量發(fā)生改變，益生菌數(shù)量下降和致病菌增加[20]，導致腸道微生態(tài)紊亂。宋尚明等[21]研究顯示，慢性腎功能衰竭患者存在顯著腸道微生態(tài)紊亂，主要表現(xiàn)為需氧菌類腸桿菌增加和厭氧菌類雙歧桿菌明顯減少。戴銘卉等[22]研究發(fā)現(xiàn)，慢性腎臟病大鼠模型組腸道較空白組雙歧桿菌屬菌數(shù)明顯較少，同時大腸桿菌屬菌數(shù)顯著增多。陳珍珍等[23]研究顯示，腎病高血壓可使腸道菌群數(shù)量顯著改變，其中模型組與對照組相比雙歧桿菌屬數(shù)量降低1 個數(shù)量級，乳酸桿菌含量降低3 倍。McCabe 等[24]對雄性小鼠喂食羅伊氏乳桿菌3～4 周后，發(fā)現(xiàn)羅伊氏乳桿菌可抑制小鼠空腸和回腸內TNF-α 表達，使雄性小鼠骨密度增加。LI 等[25]發(fā)現(xiàn)，益生菌屬鼠李糖乳桿菌可降低腸道滲透性，且可防止因雌激素缺乏而導致骨質流失。總之，病理狀態(tài)下腸道益生菌減少時，益生菌產(chǎn)生的短鏈脂肪酸相應減少，從而導致骨質疏松。

3 小結

骨質疏松癥現(xiàn)代認識已較為成熟，迄今研究表明腸道疾病可引發(fā)腸內微生態(tài)紊亂。腸道有益菌對人體代謝起重要作用，一旦減少則導致骨形成相關物質不足，繼而引發(fā)骨質疏松癥。中醫(yī)理論對骨質疏松癥大多從肝、脾、腎三臟虛損立論診治。上述基于中醫(yī)臟腑相關理論，從肝與腸、脾與腸、腎與腸三者關系出發(fā)，探討肝、脾、腎三臟疾病引發(fā)腸道微生態(tài)紊亂繼而導致骨質疏松的機理，發(fā)揮中醫(yī)臟腑相關理論在疾病診治中的作用，為中醫(yī)有效治療骨質疏松癥提供依據(jù)。