益氣養(yǎng)陰解毒方延長廣泛期小細胞肺癌患者一線化療疾病無進展生存期的研究

李明花 董志毅 蘇晉梅 張勤 韓明權(quán) 鞠立霞，

1.上海中醫(yī)藥大學附屬市中醫(yī)醫(yī)院 上海 200071 2.同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院

近年來隨著肺癌發(fā)病率的不斷升高，其病死率已在全球癌癥死亡率中居首位。全世界年新發(fā)肺癌患者約209.3萬，死亡176.1萬，而在中國，年新發(fā)肺癌約78.1萬，死亡約62.6萬[1]。中國肺癌患者中，小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占15%～20%[2]。研究表明，SCLC是肺癌中侵襲性最強的亞型[3-4]，其特點是惡性程度高，癌細胞倍增時間短，轉(zhuǎn)移發(fā)生快，患者5年生存率僅7%～18%[5-6]。1973年美國退伍軍人肺病研究 組 （Veterans Administration Lung Study Group，VALG）提出了SCLC的二分期方法，即局限期和廣泛期[7]，一直沿用至今。廣泛期小細胞肺癌（extensivestage small cell lung cancer，ES-SCLC） 占SCLC的70%，雖然50%～90%患者對一線化療很敏感，但其平均總體生存期（overall survival，OS）只有7～9個月，生存時間達到5年的患者僅2%，這是由于多數(shù)患者治療4～8個月即發(fā)生復(fù)發(fā)并出現(xiàn)耐藥[8]，而后續(xù)治療則更加無力，二線化療的疾病無進展生存期（progressionfree survival，PFS）平均僅2.1個月[2]。 為提高SCLC的臨床療效，迄今為止已進行多項臨床實驗，但近30年來SCLC的治療方案并無大的改變，療效也沒有明顯提高。由此可見，一線化療是SCLC患者受益最大的治療，如能延長患者一線化療的PFS對延長OS具有非常重要的意義。

根據(jù)我科多年中藥治療SCLC的經(jīng)驗，一線化療時患者正氣未虛，同時毒邪相對較重，主要表現(xiàn)為痰濕、瘀血、熱毒等；而多段化療后患者體質(zhì)發(fā)生明顯改變，毒邪殘留，同時正氣衰弱，尤以氣陰虛明顯。故課題組主要采用益氣養(yǎng)陰法固其本，輔以化痰、祛濕、清熱等法祛其邪，再根據(jù)辨證結(jié)果，酌情增減。本研究將一線化療有效的ES-SCLC患者，按療效分為疾病穩(wěn)定（stable disease， SD）、部分緩解（partial response，PR）、完全緩解（complete response， CR）三層，再分別將各層患者隨機分為研究組（化療+中藥治療）和對照組（單純化療），探究中藥對患者PFS的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 研究對象 選擇2014年9月1日至2019年6月30日就診于同濟大學附屬上海市肺科醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科的ES-SCLC患者72例，全部病例均經(jīng)細胞學或病理學明確診斷，均接受過正規(guī)含鉑雙藥化療2個周期，將化療后療效評價為PR、CR、SD的患者分層入組，再隨機分為研究組和對照組。觀察至化療6個周期結(jié)束，直至疾病進展（progressive disease，PD）。

1.2 診斷、分期及療效評價標準 所有患者均經(jīng)臨床和細胞學或病理學診斷為ES-SCLC，分期標準按VALG制定的SCLC分期標準，療效評價依據(jù)實體瘤的療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）1.1版[9]。

1.3 納入和排除標準

1.3.1 納入標準 （1）確診的ES-SCLC患者，年齡23～75歲，性別不限；（2）有可測量病灶；（3）美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評分0～1分，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖檢查均正常，預(yù)計生存期＞6個月；（4）同意接受正規(guī)一線化療和中藥治療，入組前簽署知情同意書。

1.3.2 排除標準 （1）局限期小細胞肺癌（limited stage small cell lung cancer，LS-SCLC）患者；（2）2個周期化療后出現(xiàn)PD的ES-SCLC患者；（3）前期進行過其它治療者；（4）合并腦轉(zhuǎn)移者；（5）合并心、腦、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病及精神病者；（6）妊娠期及哺乳期女性；（7）病情危重及不能合作者。

1.4 研究方法 所有患者一線化療均采用EC方案[依托泊苷100mg/m2，D1～3； 卡鉑曲線下面積（area under curve，AUC）=5，D1]，6個療程，PR、CR的患者均給予預(yù)防性腦放療（prophylactic cranial irradiation，PCI）。將一線化療2個周期后的SCLC患者按療效分為CR、PR、SD三層，除外PD者，而后再將三層患者再隨機分為研究組（化療+中藥）與對照組（單純化療），繼續(xù)治療并隨訪至疾病進展。

1.4.1 研究組 采用EC方案化療+益氣養(yǎng)陰解毒方治療。益氣養(yǎng)陰解毒方：生黃芪30g，太子參15g，白術(shù)12g，茯苓15g，麥冬15g，南沙參15g，石斛15g，陳皮15g，百合15g，浙貝10g，炙甘草6g，蛇舌草15g，龍葵15g，魚腥草15g，桑白皮15g，蒲公英15g。 夾熱者，加夏枯草15g、黃芩15g、山豆根6g；夾瘀者，加桃仁15g、赤芍15g、莪術(shù)6g；睡眠差者，加酸棗仁15g、遠志15g、茯神15g；便干者，加火麻仁15g、郁李仁15g；胃納差者，加雞內(nèi)金15g、六神曲30g、炒谷麥芽各30g；氣促者，加杏仁9g、射干15g、葶藶子15g。中藥每日1劑，水煎服，150mL/次，早晚各一次。中藥療程至少半年。

1.4.2 對照組 僅采用EC方案化療。

1.5 觀察指標

1.5.1 主要終點指標 以PFS為主要終點指標，即從一線化療開始，記錄患者接受化療聯(lián)合中藥治療或單純化療直到PD的時間。

1.5.2 次要終點指標 包括T淋巴細胞亞群及免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）、可溶性白介素-2受體（soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R）、 腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、轉(zhuǎn)鐵蛋白等。 于第3、5周期化療前采集患者血液，以血清蛋白醋酸纖維膜電泳法、流式細胞儀分別檢測相關(guān)指標的水平。

1.6 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料以±s表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗和協(xié)方差檢驗；計數(shù)資料采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線特征比較 共納入患者72例，其中研究組36例、對照組36例，兩組患者的年齡、性別、初始療效等基線資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。 見表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較 兩組均在接受化療2個周期后，按照RECIST 1.1版本標準，測量病灶最大徑總和的變化以評價臨床療效。研究組患者CR 0例，PR 30例，SD 6例；對照組CR 1例，PR 30例，SD 5例，兩組間總體有效率和緩解程度差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。研究組中位PFS為（11.00±0.67）個月，對照組為（6.00±1.00）個月，Kaplan-Meier生存分析顯示，研究組的PFS明顯長于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.007）。見圖1。研究組與對照組1年生存率分別為50.0%和13.9%，差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.001）。

表1 兩組患者基線特征比較

2.3 兩組患者Ig和補體水平比較 治療前后兩組間IgG、IgA、補體C3、補體C4、轉(zhuǎn)鐵蛋白差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；但對照組患者化療后IgM、轉(zhuǎn)鐵蛋白明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05），研究組化療后卻無明顯下降；治療后研究組患者補體C4有所下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表2。

圖1 Kaplan-Meier生存分析

表2 兩組患者Ig和補體水平比較（g·L-1）

2.4 兩組患者細胞因子水平比較 兩組治療前后組內(nèi)比較、治療后兩組間比較，細胞因子水平差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。 見表3。

2.5 兩組患者細胞免疫功能比較 組間比較，兩組治療前CD3+、CD8+、CD4+/CD8+、CD3+CD8+/CD3+無明顯差異，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），治療后研究組與對照組比較，CD4+細胞明顯增高，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；且對照組患者化療后CD4+細胞數(shù)及CD3+CD4+/CD3+比值明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義 （P＜0.05），研究組治療前后差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；研究組CD45+細胞在治療后明顯下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表4。

表3 兩組患者細胞因子水平比較

表4 兩組患者細胞免疫功能比較

3 討論

SCLC的治療原則多年來變化不大。根據(jù)2019版NCCN小細胞肺癌指南，局限期采用同步放化療或序貫放化療（夾心法），療程為4～6個周期；廣泛期則給予化療加或不加局部姑息性放療，療程為4～6個周期。無論局限期還是廣泛期患者在疾病達到PR或CR時，均給予PCI[10]?；熕幰话銥镋P方案（依托泊苷100mg/m2，D1～3；順鉑60mg/m2，D1）、EC方案（依托泊苷100mg/m2，D1～3；卡鉑AUC=5，D1）、IP方案（伊立替康100mg/m2，D1～8；順鉑60mg/m2，D1）和IC方案（伊立替康100mg/m2，D1、8；卡鉑AUC=5，D1）。 療效評價根據(jù)RECIST 1.1分為CR、PR、SD和PD。 研究提示，一線化療后CR 8.7%、PR 49.6%、SD 21.7%、PD 20.0%，中位PFS一般是5.5～6.8個月[2，11]。

中藥治療可以減輕肺癌患者放化療的毒副反應(yīng)，預(yù)防疾病復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，延緩腫瘤進展，延長患者的帶瘤生存時間。國內(nèi)約86.7%的癌癥患者服用中藥湯劑，中藥已成為其治療的重要部分[12-13]。但很多臨床研究結(jié)果顯示，中藥并不影響患者的PFS[14-16]。經(jīng)過仔細分析，筆者認為中藥對PFS無明顯影響可能與兩組間PR、CR和SD、PD的比例不平衡有關(guān)，也就是兩組患者對化療的敏感程度可能本身就不相同。因此本研究根據(jù)SCLC患者對一線化療藥物的敏感程度先進行分層，而后每層單獨隨機分組，以平衡兩組間PR、CR和SD的比例，更準確地研究中藥對SCLC患者一線化療后PFS的影響。

研究結(jié)果顯示，聯(lián)合服用益氣養(yǎng)陰解毒中藥的研究組患者的PFS得以延長4個多月，而且患者的免疫狀態(tài)明顯改善，再次證實固本與祛邪兼顧的益氣養(yǎng)陰解毒中藥對于SCLC患者的治療具有重要意義。

小細胞肺癌中醫(yī)辨證屬“肺積”，基本病機為本虛標實。主要病理因素是毒、濕、痰、瘀，病機關(guān)鍵是毒邪內(nèi)蘊，肺失宣肅，痰濕內(nèi)阻，氣血失調(diào)，壅滯肺絡(luò)，積久正虛。化療后1周內(nèi)患者最主要的主訴是胃腸道不良反應(yīng)，包括惡心、嘔吐及腹脹、便秘或腹瀉等，此時患者多表現(xiàn)為脾胃氣虛、痰濕阻滯，中藥治療以益氣健脾、行氣化痰為主；化療1周后患者開始出現(xiàn)骨髓抑制，包括白細胞、血小板減少及貧血，證候改變?yōu)闅庋撊?，甚至氣陰兩虛，而后出現(xiàn)陰虛內(nèi)熱，中藥治療則以固本養(yǎng)陰為主，酌以清除內(nèi)熱、濕毒。本研究的益氣養(yǎng)陰解毒方中黃芪、太子參為君藥，益氣養(yǎng)陰固其本；魚腥草、蒲公英、蛇舌草清熱祛濕、解毒散結(jié)為臣；佐以白術(shù)、茯苓、麥冬、南沙參、石斛，加強君藥益氣健脾、養(yǎng)陰潤肺之功，同時以龍葵、桑白皮、陳皮、百合、浙貝潤肺解毒，助臣藥祛邪之功；炙甘草為使藥，調(diào)和諸藥。本研究結(jié)果表明益氣養(yǎng)陰解毒法治療將中藥的整體調(diào)節(jié)與化療藥物相結(jié)合，在宏觀和微觀方面發(fā)揮互補效應(yīng)，充分發(fā)揮中藥減毒增效的優(yōu)勢，改善患者的免疫狀態(tài)，延長患者的PFS，可能成為SCLC中西醫(yī)結(jié)合治療的新模式。

機體對肺癌的免疫應(yīng)答主要包括體液免疫和細胞免疫。體液免疫是通過B淋巴細胞產(chǎn)生抗體以達到保護機體的作用，抗原進入機體后被吞噬細胞攝取，吞噬細胞再將抗原呈遞給T淋巴細胞產(chǎn)生淋巴因子，B淋巴細胞受淋巴因子刺激進一步增殖分化成漿細胞和記憶細胞。漿細胞可以產(chǎn)生Ig，血清IgA、IgG、IgM的水平是臨床上評估體液免疫水平的重要指標。本研究中對照組患者化療后IgM水平明顯下降，但在研究組中無明顯下降，說明益氣養(yǎng)陰解毒中藥能夠減輕化療對免疫功能的影響。轉(zhuǎn)鐵蛋白又名運鐵蛋白（transferrin，TRF），是血漿中主要的含鐵蛋白質(zhì)，負責運載由消化管吸收的鐵和由紅細胞降解釋放的鐵。以TRF-Fe3+的復(fù)合物形式進入骨髓中，供成熟紅細胞的生成，是營養(yǎng)狀態(tài)的一項指標，說明益氣養(yǎng)陰解毒中藥能夠改善化療對患者營養(yǎng)狀態(tài)的影響。有學者研究發(fā)現(xiàn)隨著肺癌的發(fā)展，機體的細胞免疫功能下降，而體液免疫功能相對增強，故導致血中補體含量增高；同時發(fā)現(xiàn)化療有效組與無效組比較，患者血清補體C4水平明顯較化療前降低，與以往文獻報道一致[17-18]。因此考慮本研究中研究組補體C4降低可能與研究組療效更佳相關(guān)。

細胞免疫也是機體抗腫瘤的重要機制，發(fā)揮免疫效應(yīng)的細胞主要是T淋巴細胞。T淋巴細胞亞群包括CD4+輔助性T細胞和CD8+細胞毒性T細胞，CD4+細胞協(xié)助細胞免疫應(yīng)答和體液免疫，CD8+細胞主要殺傷病毒感染細胞及腫瘤細胞。因此，T細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+） 是評估機體細胞免疫水平的重要指標。本研究中對照組患者治療后CD4+T細胞和CD3+CD4+/CD3+比例均明顯降低，而治療組中卻無明顯變化，證實中藥明顯緩解了化療對細胞免疫功能的影響。CD45+的T細胞包含有CD45RA+和CD45RO+兩組T細胞亞群，在腫瘤治療過程中發(fā)揮著不同的作用，其中CD45RO+表達于記憶T細胞表面，多表現(xiàn)出輔助誘導功能，在淋巴細胞的信號傳遞、發(fā)育成熟和功能調(diào)節(jié)過程中意義重大，可協(xié)助B細胞分化及合成大量抗體；而CD45RA+細胞表達于初始T細胞表面，對上述過程表現(xiàn)出抑制作用[19-20]。因本研究中未具體檢測其亞型，暫無法說明其在中藥對化療的影響中的具體作用，有待后續(xù)研究進一步說明。

綜上所述，中藥復(fù)方通過多靶點整體調(diào)節(jié)人體陰陽氣血的平衡，從而提高藥物敏感性，改善人體免疫微環(huán)境。本研究根據(jù)肺癌患者在化療期間的生理、病理特點，給予固本兼祛邪的中藥復(fù)方治療，既可固本以改善患者的免疫內(nèi)環(huán)境，提高細胞及體液免疫功能；又可使祛邪藥與化療藥協(xié)同作用，共同殺傷癌細胞，進一步提高中藥治療的針對性和有效性。本研究再次證實，固本與祛邪兼顧的益氣養(yǎng)陰解毒中藥對于延長Es-SCLC患者一線化療的PFS具有重要意義。