北京協(xié)和醫(yī)院心內(nèi)科教授荊志成團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)罕見病特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓(IPAH)的全新疾病基因前列腺素合成酶(PTGIS),該基因的罕見變異可解釋6.1%的IPAH患者病因。研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),攜帶PTGIS 罕見變異的患者對(duì)前列環(huán)素類藥物治療更為敏感,或可為臨床精準(zhǔn)用藥提供指導(dǎo)。相關(guān)研究成果在線發(fā)表于《美國醫(yī)學(xué)會(huì)雜志·心臟病學(xué)》。
IPAH 是一種罕見惡性心血管疾病,病理機(jī)制不清,患者預(yù)后極差。BMPR2 是已知的最主要IPAH 致病基因,但僅能解釋14.5%的中國IPAH 患者遺傳病因,還有大量疾病相關(guān)基因未被揭示。
基于此,荊志成帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)開展臨床和基礎(chǔ)研究。去年,該團(tuán)隊(duì)完成首次中國人大樣本IPAH 臨床隊(duì)列全基因組遺傳研究,發(fā)現(xiàn)全新IPAH 致病基因BMP9,引起國際學(xué)術(shù)界高度關(guān)注。
《歐洲心臟雜志》還對(duì)此進(jìn)行了長篇報(bào)道,介紹了該團(tuán)隊(duì)在心血管疾病的遺傳學(xué)、隊(duì)列研究以及新藥研發(fā)方面所取得的成就。
研究團(tuán)隊(duì)首先對(duì)42 個(gè)不攜帶BMPR2 突變的IPAH 患者進(jìn)行全基因組測(cè)序,發(fā)現(xiàn)PTGIS 基因罕見變異在IPAH 患者中顯著聚集。隨后,擴(kuò)大樣本的驗(yàn)證表明,PTGIS 基因罕見變異在IPAH患者中發(fā)生頻率為6.1%,顯著高于健康對(duì)照人群0.8%的發(fā)生頻率,使IPAH 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升7.8 倍。
IPAH 患者中共發(fā)現(xiàn)三種PTGIS 基因罕見變異:一個(gè)剪接位點(diǎn)變異(c.521+1G >A)和兩個(gè)錯(cuò)義變異(p.R252Q 和p.A447T)。功能研究表明這三種變異均導(dǎo)致PTGIS 蛋白功能缺失:剪接位點(diǎn)變異導(dǎo)致錯(cuò)誤mRNA 剪接;兩個(gè)錯(cuò)義變異均顯著降低了PTGIS蛋白合成前列腺素(PGI2)能力,也降低了PTGIS 蛋白保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的功能,使血管內(nèi)皮細(xì)胞更易凋亡和受損。
更讓人興奮的是,PTGIS 罕見變異與IPAH 患者肺血管反應(yīng)性具有很強(qiáng)的相關(guān)性。線性回歸模型研究表明,與不攜帶PTGIS罕見變異患者相比,攜帶罕見變異患者在吸入伊洛前列素后肺血管阻力下降更明顯,心功能指數(shù)升高更明顯。這意味著攜帶PTGIS 罕見變異的患者對(duì)前列環(huán)素類藥物的肺血管反應(yīng)更敏感,很可能更適合進(jìn)行前列環(huán)素類藥物治療,說明PTGIS 罕見變異具有重要的指導(dǎo)臨床治療價(jià)值。
PTGIS 基因罕見變異的發(fā)現(xiàn)是一個(gè)重大突破,不僅解釋了額外6.1%IPAH 患者的病因,亦可為臨床精準(zhǔn)用藥提供指導(dǎo)。