腸黏膜肥大細(xì)胞與腸易激綜合征發(fā)病機制的相關(guān)進展

張菊梅 楊杰（通訊作者）

（貴州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 貴州 貴陽 550004）

腸易激綜合征（IBS）臨床癥狀表現(xiàn)為持續(xù)性、間歇性腹痛或腹部不適，在排便后可緩解，但是伴隨著排便習(xí)慣和大便性狀的改變，屬于一種臨床發(fā)生率較高的功能性胃腸疾病，易與多種疾病合并發(fā)病。持續(xù)間歇性發(fā)病的特征對患者的生活造成不便，因此患者存在不同程度的心理壓力。隨著生活壓力的增加，該病發(fā)生率顯著提升，但是目前該病發(fā)病機制尚未清晰，普遍研究認(rèn)為其與神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)控異常有關(guān)[1]。隨著不斷深入研究，檢查時發(fā)現(xiàn)腸黏膜肥大細(xì)胞（MC）存在異常，造成腸道抗原感受器發(fā)生變化直接參與至腸粘膜的局部免疫匯，造成菌群之間的紊亂，因此需要對MC 與腸道局部神經(jīng)免疫內(nèi)分泌之間的作用進行分析。

1.腸易激綜合征（IBS）發(fā)病機制

腸道神經(jīng)、內(nèi)分泌以及免疫系統(tǒng)之間通腦腸肽、介質(zhì)與外周、中樞神經(jīng)形成一種協(xié)調(diào)的管理系統(tǒng)，實現(xiàn)胃腸道活動的綜合協(xié)調(diào)。MC 是一種具有免疫活性的細(xì)胞，同時可以活化脫顆粒分泌，在人體中廣泛分布。其起源于骨髓CD34+前提細(xì)胞，并參與至腸粘膜和免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)，因此也參與了IBS 的發(fā)病中。在進行MC 脫顆粒的誘發(fā)研究中發(fā)現(xiàn)其可以選擇性誘導(dǎo)特異性B 細(xì)胞，使其產(chǎn)生LgE 抗體，作用于MC 表面的抗體可以與相應(yīng)的膜基表面抗原進行結(jié)合，再次進入機體內(nèi)釋放多種介質(zhì)，這類介質(zhì)例如組胺、肥大細(xì)胞蛋白酶等炎癥介質(zhì)介入至腸道黏膜中，并將信息通過中樞神經(jīng)進行傳輸，造成腸道局部神經(jīng)免疫內(nèi)分泌系統(tǒng)異常，引起胃腸道動力、內(nèi)臟敏感性增加，發(fā)生功能紊亂[2-3]。

2.腸易激綜合征（IBS）發(fā)病影響因素

2.1 神經(jīng)肽類物質(zhì)P 物質(zhì)（SP）

經(jīng)研究SP 廣泛分布在胃腸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，屬于一種促炎性感覺性神經(jīng)肽，在腸道神經(jīng)源性炎癥中發(fā)揮重要作用，并對腸道的平滑肌造成刺激，因此在IBS 的引發(fā)中發(fā)揮重要作用。同時該指標(biāo)還會激體內(nèi)的二級傷害感受神經(jīng)，使其向中樞神經(jīng)傳遞痛覺信息。如果SP 參與至疾病中，可造成腹部疼痛反應(yīng)，對腸道產(chǎn)生刺激，從而引起結(jié)腸高動力，水和電解質(zhì)紊亂，造成腹瀉。有報道認(rèn)為，IBS 發(fā)病可能與胃腸道動力異常、胃腸激素分泌紊亂等有關(guān)，而淋巴細(xì)胞亞群改變可能會誘發(fā)腸道免疫系統(tǒng)改變，影響腸道感覺及自身運動能力。

2.2 組胺

組胺主要分布在MC、嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中，常見于皮膚、支氣管粘膜、腸粘膜以及神經(jīng)系統(tǒng)等組織中，一旦機體發(fā)生過敏反應(yīng)或理化刺激后，就會造成細(xì)胞脫顆粒，引導(dǎo)機體釋放大量組胺，這些組胺與受體結(jié)合之后，靠近腸神經(jīng)組織，將刺激反應(yīng)傳入至神經(jīng)纖維中，造成平滑肌收縮，對腸道產(chǎn)生較大的刺激反應(yīng)，引發(fā)疾病。隨著對組胺進一步深入研究，發(fā)現(xiàn)組胺及其受體在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)的過程中起到非常關(guān)鍵的作用[4]。對IBS 患者體內(nèi)組胺、MC 進行檢測，發(fā)現(xiàn)指標(biāo)增加，腹痛、腹部不適的概率也增加，研究還顯示如果MC 與神經(jīng)纖維的距離在5μm 之內(nèi)，其活化脫顆粒釋放組胺、胰蛋白酶等介質(zhì)的概率升高，這些介質(zhì)均攜帶神經(jīng)信號，可興奮疼痛神經(jīng)元，引起神經(jīng)傳導(dǎo)方面的異常，造成神經(jīng)系統(tǒng)將異常疼痛反射傳導(dǎo)，引起機體內(nèi)不適。

2.3 其他

長期大量酗酒者在酒精刺激下，提高軀體神經(jīng)和內(nèi)臟植物神經(jīng)的興奮性，提高機體的敏感度，更加容易因為外界刺激而產(chǎn)生過激的反應(yīng)，尤其表現(xiàn)在內(nèi)臟器官的植物神經(jīng)系統(tǒng)上，以誘發(fā)IBS。辛辣刺激等食物可引起食物過敏或食物不耐受，繼發(fā)IBS癥狀[5]。同時，長期生活緊張或壓抑，伴有失眠抑郁等，易患IBS。MC感覺神經(jīng)通路是對神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌系統(tǒng)具體化的闡釋，隨著MC 介導(dǎo)IBS“腸道過敏”研究的不斷深入，MC 穩(wěn)定劑、MC感覺神經(jīng)通路中關(guān)鍵受體抑制劑能否為IBS 患者帶來新的希望，需進一步研究。

3.腸黏膜肥大細(xì)胞（MC）在腸易激綜合征（IBS）的檢測

早在1993 年的研究就顯示IBS 患者中MC 指標(biāo)呈現(xiàn)出顯著升高的趨勢，并在腸道不同位置MC 的表達存在一定差異，這與患者內(nèi)臟的高敏性有關(guān)。不同檢測方法下均提示MC 指標(biāo)的升高。一般進行MC 檢測主要通過免疫組織化學(xué)染色、免疫熒光和免疫原性檢測。檢測方法和操作過程雖不同，但準(zhǔn)確率和靈敏度均較為理想，各類檢測均顯示患者回腸部MC 以及脫顆粒效應(yīng)高于健康人群，MC 可以釋放相應(yīng)的介質(zhì)引起內(nèi)臟的高敏性增加，進而引發(fā)疾病?？梢奍BS 患者腸粘膜中大量存在MC，且指標(biāo)高于正常值，促進活化脫顆粒細(xì)胞的釋放，導(dǎo)致介質(zhì)的增加引發(fā)癥狀。

4.腸黏膜肥大細(xì)胞（MC）在腸易激綜合征（IBS）中的作用機制

MC 在機體內(nèi)釋放活性物質(zhì)，這些物質(zhì)可以促進水、電解質(zhì)及黏液的分泌，對臨近組織的內(nèi)分泌細(xì)胞及腸神經(jīng)組織造成影響，促使其釋放大量的SP、CGRP 等物質(zhì)，這些物質(zhì)對腸道動力和腸道痛覺閾值產(chǎn)生影響，并將痛覺傳輸至中樞神經(jīng)系統(tǒng)，造成胃腸功能的紊亂，引起各種臨床癥狀[6-8]。在對疾病進行深入研究后發(fā)現(xiàn)，IBS患者腸道粘膜中SP免疫反應(yīng)陽性纖維的表達顯著增強，而在使用原位包埋法進行組織檢測發(fā)現(xiàn)SP 免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)纖維的相互作用增加腸道的敏感性，使其更加容易受到外部環(huán)境的刺激，進而造成疾病。而在對MC 和其活化脫顆粒進行研究發(fā)現(xiàn)，上述指標(biāo)的增加會引導(dǎo)機體釋放大量的炎性介質(zhì)，這些介質(zhì)例如SP、5-HT 在胃腸道、腸神經(jīng)系統(tǒng)中大量存在，并通過腦腸軸與中樞神經(jīng)系統(tǒng)之間相互聯(lián)系，成為一種雙向通路，與IBS 疾病之間存在非常密切的聯(lián)系，在引發(fā)疾病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

5.小結(jié)

IBS 是一種胃腸道疾病，因為胃腸功能紊亂引起，臨床研究發(fā)現(xiàn)該病易感因素較多，發(fā)病機制尚未清晰，目前無明確的治療方案，現(xiàn)階段主要集中研究MC 及其活性介質(zhì)參與至IBS 疾病表達中，造成局部腸粘膜神經(jīng)免疫及內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)之間的紊亂，造成胃腸道的異常，因此在治療中需要關(guān)注MC 在疾病中的作用，全面研究發(fā)病機制，制定更有效的治療方法，提升疾病治療效果。