MDS 甲基化發(fā)病機(jī)制與相關(guān)診治現(xiàn)狀

施艷 陸樂 霍正強(qiáng)（通訊作者）

（上海市寶山區(qū)張廟街道泗塘社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心中醫(yī)科 上海 200431）

MDS 在當(dāng)前臨床研究中的發(fā)病率在逐年升高，很多患者在發(fā)病后會威脅到其自身生活質(zhì)量，也會嚴(yán)重影響到患者自身健康。同時(shí)患者骨髓生存狀態(tài)受到威脅，目前對于MDS 的骨髓增殖問題出現(xiàn)的一系列臨床反應(yīng)臨床還沒有較好的治療方案[1-3]?，F(xiàn)將其發(fā)病機(jī)制及相關(guān)診治現(xiàn)狀綜述如下。

1.MDS 發(fā)病機(jī)制

在針對MDS 患者診斷過程中，對于發(fā)病機(jī)制的研究是必不可少的。通過相關(guān)研究分析發(fā)現(xiàn)，MDS 的發(fā)病會與免疫因素、環(huán)境因素、放射治療等因素相關(guān)，基因的突變導(dǎo)致于遺傳信息并沒有完全遺傳過來，進(jìn)而導(dǎo)致信息讀取失敗，出現(xiàn)疾病狀態(tài)[4-5]。

1.1 DNA 甲基化

DNA 甲基化是針對MDS 患者發(fā)病機(jī)制研究中應(yīng)該重點(diǎn)分析的研究項(xiàng)目之一，在當(dāng)前臨床研究中發(fā)現(xiàn)，DNA 甲基化是分析和研究MDS 患者發(fā)病機(jī)制中比較有效的標(biāo)準(zhǔn)之一，這是因?yàn)镾-腺苷甲硫氨酸可以做作為甲基的運(yùn)行基礎(chǔ)，產(chǎn)生可催化的轉(zhuǎn)移酶，隨后侵蝕細(xì)胞。研究表明，甲基化位點(diǎn)主要在CG 二核苷酸，其對于NDA 甲基化的記憶功能、腫瘤的發(fā)生發(fā)展甚至染色體的失活與結(jié)構(gòu)表現(xiàn)都起著一定作用[6-7]。

1.2 基因突變

在當(dāng)前社會發(fā)展中，人們對于MDS 的診斷研究要求越來越高。在相關(guān)研究分析中得出，基因突變與MDS 發(fā)病是具有直接關(guān)聯(lián)的，當(dāng)基因突變后，患者出現(xiàn)MDS 的概率會明顯升高。這是因?yàn)镸DS 的發(fā)病誘發(fā)因素與細(xì)胞形態(tài)學(xué)、分子遺傳等因素具有直接關(guān)聯(lián)，當(dāng)細(xì)胞分子遺傳的角度發(fā)生改變時(shí)，出現(xiàn)患者基因突變的概率會逐漸增加，因而此時(shí)應(yīng)該對患者進(jìn)行基因檢查[8]。通過相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)基因測序分析后得出，MDS 患者在發(fā)病后，其自身的基因突變序列比較明顯，而此時(shí)可以通過去甲基靶向治療用藥幫助患者改善臨床癥狀，以此滿足患者治療需求[9]。

1.2.1 異常的RNA 剪切 異常的RNA 剪切，包括SRSF2、U2AF1、SF3B1、ZRSR2、PRPF2 基因突變。近4 ～8層患者最常見MDS 患者的基因突變是S F3B1，且不同MDS 患者中出現(xiàn)了不同剪切體的基因異常，這種情況下，患者會出現(xiàn)RARS 癥狀[10]。

1.2.2 表觀調(diào)控機(jī)制異常 大約有20%的MDS 患者因?yàn)門 E T2 基因異常而導(dǎo)致去甲基化的發(fā)生，因此T E T2 被認(rèn)為是MDS 疾病的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，5%～10% MDS 患者存在EZH2 突變[11]。

1.2.3 轉(zhuǎn)錄因子基因突變 轉(zhuǎn)錄因子基因突變也是MDS患者診斷過程應(yīng)該重點(diǎn)評估的內(nèi)容之一，在現(xiàn)階段臨床研究中發(fā)現(xiàn)，由于MDS 患者發(fā)病后其基因出現(xiàn)突變的概率會明顯升高，所以會造成患者基因逆轉(zhuǎn)錄癥狀出現(xiàn)，而此時(shí)為了幫助患者改善基因突變癥狀，需要在轉(zhuǎn)錄因子的評估上作出科學(xué)的分析[12]。一般情況下，轉(zhuǎn)錄因子基因突變后其在MDS 患者中的表達(dá)概率會有升高趨勢，但是總體的升高趨勢不夠顯著，一般情況下為5%左右。同時(shí)轉(zhuǎn)錄因子基因突變后，會在去甲基受體因子的影響下，造成患者自身的預(yù)后效果受到阻礙，尤其是當(dāng)ETV6 和R UNX1 突變后，患者出現(xiàn)預(yù)后不良事件的概率更是會明顯升高[13-14]。

1.2.4 粘附復(fù)合體基因異常 MDS 患者在發(fā)病后，其粘附復(fù)合體基因異常會出現(xiàn)改變。而此時(shí)基因異常表現(xiàn)會體現(xiàn)在以下幾個(gè)基因的變化上，即STAG2、BCOR、PHF6、RAD21、GNAS 等基因的變化上[15]。但是通過相關(guān)研究分析發(fā)現(xiàn)，并不是所有的MDS 患者發(fā)病后都會出現(xiàn)粘附復(fù)合體基因異常，所以患者預(yù)后影響因素分析中，與粘附復(fù)合體基因異常的相關(guān)論證還需要進(jìn)一步探討[16]。

2.MDS 去甲基化治療

治療MDS 的去甲基化藥物的作用機(jī)制目前還不完全清楚，我們猜測其可能原因是通過誘導(dǎo)基因重新表達(dá)而控制細(xì)胞增殖與分化，激活抑癌基因重新表達(dá)，來達(dá)到進(jìn)一步遏制MDS的目的。另外還跟誘導(dǎo)DAP(死亡相關(guān)蛋白）激酶表達(dá)有關(guān)，對于細(xì)胞凋亡起到了推動助力作用[17]。

2.1 DAC

DAC 作為MDS 治療用藥，目前主要應(yīng)用于中高危MDS 患者，目前作為一線用藥，效果十分明確，相比與傳統(tǒng)放化療治療以及注射生血因子等治療，DAC 具有很強(qiáng)的優(yōu)勢性。目前全球存在多項(xiàng)臨床以及實(shí)驗(yàn)室研究針對于DAC 與異基因造血干細(xì)胞移植方式結(jié)合治療MDS 患者或者AML 患者，我們期待好消息的到來[18]。

2.2 阿扎胞苷

作為一種低甲基化的DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑（DMTI）藥物，阿扎胞苷（Azacitidine）是惟一生存受益得到驗(yàn)證的藥物。其作為中危以及高危型患者的首選用藥?？梢燥@著提高患者生存率及生存質(zhì)量。加速了其在全國乃至全球的應(yīng)用。

2.3 三氧化二砷

三氧化二砷（As2O3）治療MDS 有效，安全性較高，可以發(fā)揮提高免疫功能等作用。抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)分化及凋亡。Mass 等發(fā)現(xiàn)砷劑可使人肺癌細(xì)胞系p53 基因去甲基化。

3.祖國醫(yī)學(xué)對MDS 的認(rèn)識

另外中醫(yī)藥對于MDS 的診治也起到了重要的作用，目前中西醫(yī)聯(lián)合進(jìn)行治療MDS，同樣取得了顯著療效。在祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中并沒有專門有關(guān)MDS 疾病的命名，但是有相關(guān)“髓毒勞”的論述與該疾病十分相像。

3.1 病因病機(jī)

其主要病因病機(jī)與先天稟賦、臟腑失調(diào)、飲食情志、外感毒邪有關(guān)。根據(jù)臟腑辨證判斷，該病病位在骨髓，但是與肝、脾、腎臟關(guān)系密切。以補(bǔ)脾益氣，活血行氣疏肝為治療大法。患者或因先天稟賦不足，導(dǎo)致素體羸弱，氣血不足，臟腑失養(yǎng)，虛而至淤血堵塞骨髓而發(fā)病。

3.2 中醫(yī)藥治療MDS

對于急性期MDS 的治療主要以驅(qū)邪外達(dá)為重點(diǎn)。急性期MDS 患者病情發(fā)展猛烈且迅速，此時(shí)應(yīng)該以驅(qū)邪為主。在現(xiàn)代治療輸血、免疫治療以及造血細(xì)胞刺激治療基礎(chǔ)上加用中藥如扶正化瘀解毒湯等。中醫(yī)藥的應(yīng)用可以很大程度上減少毒副反應(yīng)的發(fā)生，以植物用藥為主，代謝能力更好，與西藥聯(lián)合應(yīng)用效果總體高于單純西藥應(yīng)用。進(jìn)而達(dá)到祛邪而不傷正的目的[19]。

4.小結(jié)與展望

MDS 基因甲基化異常是導(dǎo)致MDS 發(fā)病以及病情發(fā)展的主要機(jī)制，其中甲基化使抑癌基因失活更是MDS 發(fā)病的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。因此，對于檢測MDS 基因以及MDS 基因甲基化程度有助于MDS 的診斷以及后續(xù)治療[20]，在給予MDS 患者診斷分析中，應(yīng)該完善其診斷分析措施，做好分子遺傳學(xué)的臨床分析和探討，并且從去甲基治療著手，做好患者的用藥指導(dǎo)，以此為該病的治療質(zhì)量提升奠定基礎(chǔ)。