C 反應(yīng)蛋白與動脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

張君實 張娜 張紅 張文娟 王萌 蔡增博 陳青 孫瑞英 谷寧飛 崔蔓 郝立坤 孟曉敏

（保定市第一中醫(yī)院 河北 保定 071000）

心血管疾?。╟ardiovascular disease，CVD）主要由動脈粥樣硬化引起，起始于血管壁的脂質(zhì)浸潤，內(nèi)皮功能障礙和慢性低度炎癥，引起斑塊發(fā)展，并最終導(dǎo)致臨床缺血性并發(fā)癥。近幾十年來，對C 反應(yīng)蛋白（CRP）的認(rèn)識已從單純的炎癥標(biāo)志物轉(zhuǎn)變?yōu)閯用}粥樣硬化血栓形成風(fēng)險（包括未來的心血管事件）的有價值且非常重要且獨立的預(yù)測因子。大量研究表明，在沒有任何明顯的心血管疾病癥狀的患者以及不穩(wěn)定型心絞痛、心肌梗塞、缺血性中風(fēng)或外周動脈疾病的患者中，CRP 水平升高與心血管并發(fā)癥的發(fā)生率顯著相關(guān)[1]。由此將CRP 對動脈粥樣硬化的血栓形成以及血管生成等方面的影響進(jìn)行綜述。

1.C反應(yīng)蛋白的起源及基本作用

CRP是pentraxin家族的成員。它是主要由白介素-6（IL-6）[2]，IL-1β 和腫瘤壞死因子（TNF）[3]誘導(dǎo)在肝臟合成的急性期反應(yīng)物。血清CRP 可由急性感染、炎性疾病和創(chuàng)傷誘導(dǎo)在6h 內(nèi)增加10000 倍，半衰期為19h，其分解代謝速率與血漿濃度無關(guān)[4]。CRP 的天然循環(huán)形式是五聚體（pCRP），即由5 個相同的亞基組成的圓盤[5]。pCRP 在變性、氧化等多種因素影響下[6]，均可解離成不溶單體（mCRP），mCRP 通過激活補(bǔ)體級聯(lián)反應(yīng)[7]，血管生成[8]和血栓形成[9]參與先天免疫系統(tǒng)，而pCRP在炎癥刺激后[2]大部分釋放到循環(huán)系統(tǒng)中。

2.CRP在動脈血栓形成中的作用

CRP 可以通過激活血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，促進(jìn)血管緊張素的促動脈粥樣硬化活性，直接或間接刺激動脈壁的結(jié)構(gòu)和功能修飾，使心臟和血管重構(gòu)、血管硬化，導(dǎo)致外周血管阻力增加，達(dá)到干擾動脈血壓調(diào)節(jié)機(jī)制[10]。動脈血栓形成是其中一個復(fù)雜的炎性病理過程，由脂質(zhì)沉積在動脈壁中誘發(fā)大量的白細(xì)胞聚集，不斷增長的動脈粥樣斑塊可能變得不穩(wěn)定并出現(xiàn)破裂，通過血小板和凝血因子的積累觸發(fā)血栓的形成，從而最終導(dǎo)致缺血性事件[11]。在這個過程中，炎癥在所有階段都起著關(guān)鍵作用，CRP 通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，血管細(xì)胞激活，白細(xì)胞募集，脂質(zhì)蓄積，血小板聚集以及最終血栓形成等多種渠道積極參與[12]。例如：CRP 在內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)金屬蛋白酶（MMP）活化（引起膠原蛋白破壞），并抑制組織MMP 抑制劑，這增加了動脈粥樣硬化斑塊重塑、不穩(wěn)定和破裂的可能性[13]。

血栓前狀態(tài)可描述為補(bǔ)體系統(tǒng)的活化，凝血酶的形成，內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的組織因子釋放；內(nèi)皮被更多的粘附分子所覆蓋，然后促使血小板粘附。纖溶作用減弱，因為CRP 刺激纖溶酶原激活物抑制劑-1，從而降低了纖溶酶原激活物的纖溶能力[14]。由于CRP 刺激某些血管細(xì)胞更快地合成活性氧自由基，因此發(fā)生了氧化應(yīng)激[13]。這是炎癥的惡性循環(huán)：泡沫細(xì)胞在動脈粥樣硬化膜的內(nèi)膜下層形成并維持促炎介質(zhì)，因此刺激細(xì)胞因子和CRP 的合成和產(chǎn)生，而CRP 本身則通過刺激各種細(xì)胞因子（IL-1、IL-2、TNF-α）的釋放來維持炎癥[14]。有研究表明，在潛在易受傷害的頸動脈斑塊中檢測到CRP mRNA，但在出血性潰瘍斑塊中未檢測到CRP mRNA。在非復(fù)雜的頸動脈潰瘍斑塊中，CRP 主要位于新形成的微血管周圍的浸潤和內(nèi)皮細(xì)胞中[15]，可能有助于斑塊新血管形成和破裂，從而導(dǎo)致血栓形成。

C 反應(yīng)蛋白也有助于血栓形成，CRP 能夠使單核細(xì)胞的組織因子（TF）促凝活性增加[16]。CRP 可通過增加循環(huán)中IL-6、IL-8 和血清淀粉樣蛋白A，來激活炎癥和凝血[17]。CRP 能夠通過誘導(dǎo)血小板活化[18]，來促進(jìn)血栓形成。此外，已經(jīng)在血小板聚集體中發(fā)現(xiàn)了CRP，并刺激了血小板的進(jìn)一步沉積[18]。

3.CRP在缺血和血管生成中的作用

CRP 不但參與缺血性心臟病，而且可調(diào)節(jié)急性（心臟缺血/再灌注）和慢性（動脈粥樣硬化）炎癥過程中的炎癥反應(yīng)，并可影響心肌損傷和梗死面積，并在血管生成和組織重塑中起主要作用[19]。心肌缺血會激活心肌浸潤巨噬細(xì)胞中的CRP 表達(dá)，急性心肌梗死1 周后心臟CRP 表達(dá)仍會升高[20]，這可能有助于心臟重構(gòu)。CRP 與經(jīng)皮冠狀動脈介入治療2 個月后梗死面積和左心室重構(gòu)有關(guān)，并且持續(xù)性微血管阻塞的患者在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）2d 后血液循環(huán)中的CRP 水平呈現(xiàn)升高態(tài)勢[21]。如前所述，急性缺血性中風(fēng)后，mCRP 已定位于頸動脈斑塊和梗塞周圍區(qū)域新形成的微血管周圍[15]，促進(jìn)了血管生成并引起炎癥，并增加了組織損傷后異常發(fā)育的微血管的通透性[22]，有可能導(dǎo)致癡呆癥的風(fēng)險增加。

4.CRP和CVD預(yù)后

根據(jù)心臟保護(hù)研究（2011），高敏CRP 濃度與CVD 風(fēng)險之間的關(guān)系與其他風(fēng)險因素[年齡、吸煙、肥胖、體重指數(shù)（BMI）、身體活動、高血壓、糖尿病、酒精、激素替代療法、血纖蛋白原、高血脂，血栓形成和炎癥的其他標(biāo)志]密切相關(guān)[23]。Silva[24]等已有報道，高敏CRP 與BMI，吸煙，收縮期高血壓，總膽固醇和甘油三酸酯濃度、心率、空腹血糖、既往CVD 和中風(fēng)直接相關(guān)，與舒張性高血壓和高密度脂蛋白膽固醇濃度間接相關(guān)。對于病情相對穩(wěn)定的冠狀動脈疾病，高敏CRP 可用于預(yù)測疾病進(jìn)展的速度和預(yù)后。根據(jù)Silva 等研究，高敏CRP 濃度與冠狀動脈重塑程度，動脈粥樣硬化斑塊含量（使用血管內(nèi)超聲評估）直接相關(guān)，與冠狀動脈側(cè)支循環(huán)，左心室射血分?jǐn)?shù)間接相關(guān)[24]。它也與CVD[25]和心力衰竭（HF）[24]的進(jìn)展有關(guān)。人們認(rèn)為高敏CRP濃度可以用作心血管事件（心肌梗死、急需血運(yùn)重建、PCI 后再狹窄、心臟死亡）的預(yù)后指標(biāo)[24]。較高的高敏CRP 濃度與更大的心肌損傷有關(guān)，早期炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度與心室功能和重塑，缺血和再灌注損傷有關(guān)，所有這些對于長期預(yù)后都是很重要的[26]。如果進(jìn)行了PCI，則高敏CRP可用于評估術(shù)后并發(fā)癥（支架再狹窄，血栓形成）的風(fēng)險。對于高危人群，建議使用藥物洗脫支架或消炎藥來應(yīng)對炎癥-再狹窄的主要發(fā)病機(jī)制[27]。高敏CRP 被認(rèn)為比金屬洗脫支架更準(zhǔn)確地預(yù)測了再狹窄的風(fēng)險。在后一種情況下，血栓形成的預(yù)后更好[21]。

健康成年人中的高敏CRP 濃度與動脈血壓相關(guān)[28]，如果已經(jīng)存在高血壓，則高敏CRP 與血管僵硬，動脈粥樣硬化的發(fā)展，靶器官損傷，心血管事件風(fēng)險相關(guān)，并與收縮壓，舒張壓和平均血壓相關(guān)。此外，發(fā)現(xiàn)已知未經(jīng)治療的高血壓患者，高敏CRP濃度和超聲心動圖評估的心外膜脂肪厚度可獨立預(yù)測舒張功能障礙的發(fā)展[29]。高敏CRP 值較高的患者更有可能患有心律失常、左心室射血分?jǐn)?shù)低和重度心力衰竭，生活質(zhì)量較差。高敏CRP 可以獨立于腦利鈉肽（BNP）和心衰誘因進(jìn)行預(yù)后判斷[30]。為了對急性心衰患者進(jìn)行分層，建議同時評估肌鈣蛋白（肌細(xì)胞損傷），高敏CRP（炎癥），BNP（容量超負(fù)荷）的濃度，肌鈣蛋白和高敏CRP 對于住院期間的療效評估很重要，而BNP 在評判出院指征時也很重要，因為它可以更好地反映治療效果并有助于計劃門診隨訪頻次[30]。高敏CRP 濃度的升高與房顫發(fā)展的風(fēng)險及其類型（永久性/陣發(fā)性）有關(guān)[31]。

5.針對C反應(yīng)蛋白升高的策略

有研究表明[32]，規(guī)律的體育鍛煉，良好的飲食習(xí)慣，控制體重和長期（＞5 年）戒煙可能會降低CRP 濃度和內(nèi)皮功能障礙。建議食用低糖低脂低膽固醇并且富含omega-3 多不飽和脂肪酸、纖維、維生素、微量元素（尤其是鎂）的食物[33]。通過體育鍛煉和營養(yǎng)均衡而減輕1 公斤體重的人，CRP 降低了0.13mg/L，而手術(shù)減肥組的CRP 降低了0.16mg/L[34]。

由于CRP 促進(jìn)動脈粥樣硬化進(jìn)展的根本機(jī)制還是炎癥的范疇，C R P 濃度可以通過藥物改變。研究最多的是他汀類藥物（3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A 還原酶抑制劑），以其降脂、抗炎、抗肥厚、抗纖維化和抗氧化特性而聞名[34]。有研究表明，他汀類藥物可降低CRP 濃度，而與對脂質(zhì)的作用無關(guān)，即直接影響肝臟機(jī)制，抑制CRP 介導(dǎo)的促炎性白細(xì)胞活性，單核細(xì)胞中IL-6 和TNF-α 的表達(dá)，CRP 基因轉(zhuǎn)錄[32]，JUPITER 試驗將瑞舒伐他汀與安慰劑進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可使低密度脂蛋白（LDL）濃度降低50%，CRP 濃度降低37%，心血管事件發(fā)生率降低44%。據(jù)認(rèn)為，他汀類藥物只有在膽固醇或CRP 濃度升高時才對患者有用，并且濃度升高越高，則CVD 風(fēng)險越高；相反，心臟保護(hù)研究證明，首次發(fā)生CVD 的風(fēng)險與初始CRP 或LDL 濃度無關(guān)[35]。非甾體類抗炎藥（NSAID），糖皮質(zhì)激素可抑制炎癥；但是，就不良反應(yīng)而言，不建議將它們用于降低CRP。阿司匹林的作用與劑量有關(guān)，并受聯(lián)合藥物的影響。如果給予高劑量的阿司匹林或與氯吡格雷聯(lián)合使用，CRP 濃度會降低，而低劑量的阿司匹林（81 ～100mg/d）則無此作用[32]。抗雌激素[32]、降壓藥、某些抗抑郁藥[34]也可降低CRP 濃度。

而我國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在這方面則有獨到的建樹，例如：國醫(yī)大師鄧鐵濤先生就在論述冠心病時提出來應(yīng)當(dāng)重視痰瘀互結(jié)，痰瘀夾雜的情況，應(yīng)當(dāng)痰瘀共治。張棟林等[36]就在此理論基礎(chǔ)上，臨床對照觀察三參通脈湯的痰瘀同治的療效，治療組的CRP 水平顯著降低。同樣，中藥對于PCI 后的炎癥反應(yīng)有抑制作用，同時能夠改善血管內(nèi)皮功能，穩(wěn)定斑塊。史衛(wèi)國等[37]應(yīng)用丹紅注射液進(jìn)行臨床對照觀察發(fā)現(xiàn)，可顯著降低PCI 術(shù)后的CRP 水平。

總之，CRP 通過發(fā)揮促炎作用，調(diào)節(jié)先天免疫應(yīng)答和激活補(bǔ)體系統(tǒng)，促進(jìn)血小板激活，血栓形成，血管重塑和血管生成，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展。仍需明確CRP 是否就完全是負(fù)面的作用，有沒有好的方面，以及其他的抑制CRP 水平的藥物的研發(fā)，這都是今后需要進(jìn)一步研究的方向。