早期胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型的建立及驗(yàn)證*

金菲，錢(qián)香，倪芳，潘世揚(yáng)(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)學(xué)部，南京210029)

根據(jù)2015年中國(guó)癌癥報(bào)告，我國(guó)胃癌的發(fā)病率和死亡率分別排在所有惡性腫瘤第2位，80%胃癌患者在確診時(shí)已是進(jìn)展期，5年生存率不到30%[1-2]。早期胃癌(early gastric cancer，EGC)被定義為病變局限于黏膜層和(或)黏膜下層，不論大小或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)[3]。而EGC患者通常預(yù)后較好，5年生存率可以達(dá)到90%[4]，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EGC，提示可能預(yù)后不良。目前對(duì)于沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的EGC，保留功能或器官以提高術(shù)后生活質(zhì)量已成為EGC患者治療的重點(diǎn)。因此，是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是EGC治療關(guān)注的重點(diǎn)。本研究就南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院EGC患者臨床病理因素進(jìn)行分析，探討淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素，旨在為臨床EGC患者選擇治療方案提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象 回顧性分析2017年1月至2018年12月南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院112例因EGC行根治性胃外科手術(shù)患者的病歷資料，擬建立預(yù)測(cè)模型?；仡櫺苑治?019年1月至6月60例EGC患者的病歷資料，擬驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型。共納入172例EGC患者，其中男114例，占66.28%，女58例，占33.72%，男女比例1.97∶1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18～80歲；(2)臨床病歷資料齊全；(3)術(shù)前未接受過(guò)放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)中晚期胃癌；(2)合并其他系統(tǒng)疾?。?3)胃癌復(fù)發(fā)患者。該研究通過(guò)南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)(批準(zhǔn)文號(hào)：2019-SR-231)。

1.2方法 人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特征包括性別和年齡，臨床病理特征包括腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、腫瘤位置、有無(wú)嚴(yán)重潰瘍、淋巴浸潤(rùn)、分化類(lèi)型以及是否存在脈管浸潤(rùn)，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括CEA、CA19-9和Hb，收集上述資料。因臨床指南[5]規(guī)范行內(nèi)鏡下黏膜剝除術(shù)要求腫瘤≤2 cm，故腫瘤大小以2 cm為界。參照美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC)第8版對(duì)所有患者進(jìn)行TNM分期。腫瘤位置根據(jù)《日本胃癌分類(lèi)》(第2版)[6]，按照胃大彎和胃小彎進(jìn)行三等分，分為上1/3、中1/3和下1/3。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行。連續(xù)變量用M(P25，P75)表示，計(jì)數(shù)資料用率表示。分類(lèi)變量的比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher′s精確檢驗(yàn)。采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)對(duì)2組連續(xù)變量進(jìn)行比較。采用單變量Logistic回歸分析，評(píng)估預(yù)測(cè)隊(duì)列中各變量對(duì)EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)的意義。將單變量Logistic回歸分析中P<0.05的所有變量納入多變量Logistic回歸分析，評(píng)價(jià)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P<0.05差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；陬A(yù)測(cè)組Logistic回歸構(gòu)建模型，并用驗(yàn)證組驗(yàn)證。繪制ROC曲線(xiàn)并計(jì)算ROC曲線(xiàn)下面積(AUCROC),通過(guò)最大約登指數(shù)確定最佳截點(diǎn)計(jì)算預(yù)測(cè)組和驗(yàn)證組的敏感性和特異性。

2 結(jié)果

2.1EGC患者臨床特征 EGC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)率為18.60%(32/172)，局限在黏膜層EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為6.98%(6/86)，累及黏膜下層的EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為30.23%(26/86)，黏膜下層淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是黏膜層的4.33倍。預(yù)測(cè)組和驗(yàn)證組淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為16.07%(18/112)和23.33%(14/60)，預(yù)測(cè)組和驗(yàn)證組的臨床病理參數(shù)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)除Hb外差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見(jiàn)表1。

表1 預(yù)測(cè)組和驗(yàn)證組參數(shù)比較

2.2EGC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移單變量和多變量Logistic分析 Logistic單因素分析發(fā)現(xiàn)腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、分化程度和脈管癌栓與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)，見(jiàn)表2。但多因素分析發(fā)現(xiàn)，浸潤(rùn)深度(OR=8.975，95%CI:1.653～48.712，P=0.011)和脈管癌栓(OR=17.178，95%CI:2.336～126.304，P=0.005)是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.3EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測(cè)模型建立及評(píng)估 預(yù)測(cè)組經(jīng)過(guò)二元Logistic分析得出聯(lián)合預(yù)測(cè)模型為：Logit(P)=-10.078+1.503×年齡+0.064×腫瘤大小+2.194×浸潤(rùn)深度+0.516×分化程度+2.844×脈管癌栓即可預(yù)測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率。根據(jù)預(yù)測(cè)概率制作ROC曲線(xiàn)，預(yù)測(cè)組和驗(yàn)證組AUCROC分別為0.864和0.963，根據(jù)最大約登指數(shù)得到預(yù)測(cè)組的敏感性和特異性為66.67%和93.62%，驗(yàn)證組的敏感性和特異性為85.71%和95.24%。

表2 預(yù)測(cè)組EGC患者的臨床參數(shù)單變量Logistic分析結(jié)果

3 討論

EGC發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素包括腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、大體分型及分化程度等[7-8]，但由于各研究樣本量不同，結(jié)論不全相同，且胃癌的發(fā)生、發(fā)展是遺傳因素和環(huán)境因素等多因素作用的結(jié)果[9]。本研究結(jié)果顯示，EGC患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為18.60%，與國(guó)內(nèi)報(bào)道基本一致[10]，但是略高于國(guó)外報(bào)道(約10%)[11]，可能與種族差異有關(guān)，也有可能隨著內(nèi)鏡下治療的普及，越來(lái)越多符合內(nèi)鏡治療適應(yīng)癥的患者接受了治療。二元Logistic回歸分析顯示，浸潤(rùn)深度(OR=8.975，95%CI：1.653～48.712，P=0.011)和脈管癌栓(OR=17.178，P=0.005，95%CI：2.336～126.304)是EGC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。局限在黏膜層EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為6.98%(6/86)，累及黏膜下層的EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為30.23%(26/86)，累及黏膜下層的腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是黏膜層的4.33倍，與報(bào)道基本一致[12]。腫瘤浸潤(rùn)越深越增大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，可能是浸潤(rùn)較深者腫瘤侵襲性強(qiáng)，癌細(xì)胞極易侵入黏膜下層淋巴管發(fā)生轉(zhuǎn)移[13]。Li等[14]的一項(xiàng)包括EGC和進(jìn)展期胃癌在內(nèi)的研究顯示，胃癌浸潤(rùn)越深越容易發(fā)生脈管癌栓，胃壁的黏膜下層含有豐富的脈管系統(tǒng)，當(dāng)腫瘤細(xì)胞侵及黏膜下層時(shí)，癌細(xì)胞侵入脈管系統(tǒng)形成癌栓。脈管癌栓與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系。本研究也證實(shí)了脈管癌栓是胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的高度危險(xiǎn)因素。張殿彩等[15]研究發(fā)現(xiàn)脈管癌栓的形成與腫瘤組織分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目有關(guān)，分化程度越低、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目越多，形成脈管癌栓的風(fēng)險(xiǎn)越高。

值得注意的是，對(duì)于腫瘤大小和腫瘤分化程度是否是影響EGC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，尚無(wú)確切定論[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤大小和分化程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但都不是EGC患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但本研究樣本量偏少，還有待于增加樣本量以進(jìn)一步驗(yàn)證。