雙相混合狀態(tài)：從克雷佩林到當(dāng)代

白淵翰，楊海晨，劉鐵榜

（深圳市精神衛(wèi)生中心，深圳市康寧醫(yī)院，廣東 深圳 518118*通信作者：劉鐵榜，E-mail：liutbsz@126.com）

自Kraepelin時(shí)代起，關(guān)于雙相混合狀態(tài)的描述、定義、診療標(biāo)準(zhǔn)就一直爭(zhēng)議不斷。一般認(rèn)為，混合狀態(tài)是指同時(shí)出現(xiàn)躁狂和抑郁癥狀，是雙相障礙（Bipolar disorder，BD）中一種常見(jiàn)的甚至占主導(dǎo)地位的異常心境。《國(guó)際疾病分類（第10版）》（International Classification of Diseases，tenth edition，ICD-10）、《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第4版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM-IV）和《中國(guó)精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)（第3版）》（Chinese classification of mental disorders，third edition，CCMD-3）中的混合狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)便是來(lái)源于此概念。美國(guó)2013年發(fā)布的《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（第5版）》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fifth edition，DSM-5）在此基礎(chǔ)之上進(jìn)一步擴(kuò)大了混合狀態(tài)（特征）的概念，在符合躁狂/輕躁狂或抑郁發(fā)作的基礎(chǔ)上出現(xiàn)3項(xiàng)或以上相反極性的情感癥狀即可診斷［1］，而不需要像先前診斷標(biāo)準(zhǔn)那樣需要同時(shí)滿足躁狂/輕躁狂和抑郁發(fā)作診斷標(biāo)準(zhǔn)。有趣的是，上述診斷標(biāo)準(zhǔn)采用不同的術(shù)語(yǔ)描述混合狀態(tài)，ICD-10、DSM-IV和CCMD-3中采用的術(shù)語(yǔ)為混合發(fā)作（mixed episode），混合特征（mixed features）的使用則見(jiàn)于DSM-5，而多數(shù)文獻(xiàn)采用混合狀態(tài)（mixed states）一詞進(jìn)行報(bào)告，為統(tǒng)一表述，本文采用混合狀態(tài)進(jìn)行描述。混合狀態(tài)的預(yù)后相對(duì)較差，患者通常經(jīng)歷更長(zhǎng)、更頻繁、更嚴(yán)重的情感發(fā)作，經(jīng)常表現(xiàn)出更加嚴(yán)重的自殺企圖，更容易合并物質(zhì)濫用等問(wèn)題［2-3］。

1 混合狀態(tài)的發(fā)展簡(jiǎn)史和診斷標(biāo)準(zhǔn)變遷

混合狀態(tài)現(xiàn)代意義上的描述始于19世紀(jì)。德國(guó)精神病學(xué)家Heinroth最早采用德語(yǔ)詞匯來(lái)定義這種相反狀態(tài)并存的情況；Griesinger匯總描述了憂郁和躁狂并存的狀態(tài)；法國(guó)精神病學(xué)家Ferlet將混合狀態(tài)描述為一種躁狂和抑郁之間的過(guò)渡狀態(tài)［4］。Kraepelin是第一個(gè)系統(tǒng)描述混合狀態(tài)的學(xué)者，他認(rèn)為心境障礙是一個(gè)連續(xù)譜，單純的躁狂和抑郁分別處于連續(xù)譜的兩個(gè)極端。情感連續(xù)譜可以被三個(gè)具有特征性的狀態(tài)術(shù)語(yǔ)來(lái)描述：思維障礙（thought disorder）、情感失調(diào)（affective disturbance）、意志力（volition）。這三種狀態(tài)同向的升高或降低組成了躁狂和抑郁的兩極狀態(tài)，而其他的組合則被認(rèn)為是混合狀態(tài)［5］。

20世紀(jì)20年代后，混合狀態(tài)的相關(guān)研究陷入低谷。但在此期間，德國(guó)精神病學(xué)家Mentzos在Kearpelin和其助手Weygandt前期研究基礎(chǔ)上引入動(dòng)態(tài)概念。Mentzos認(rèn)為心境狀態(tài)主要由心境（mood，影響思維的主要情感基調(diào)）和驅(qū)力（boost，心理過(guò)程背后的潛在力量）組成。躁狂或抑郁被認(rèn)為是一種協(xié)調(diào)的心境和驅(qū)力變化（如精力充沛和心境高漲），而混合狀態(tài)則被認(rèn)為是一種不協(xié)調(diào)的變化（如精力充沛和與之不協(xié)調(diào)的心境）。Mentzos還將混合狀態(tài)分為“穩(wěn)定”和“不斷變化”兩型。然而，這套分類系統(tǒng)過(guò)于復(fù)雜，并未被廣泛接受［4］。自20世紀(jì)80年代起，受Mentzos觀點(diǎn)的影響，“維也納標(biāo)準(zhǔn)（Vienna Criteria）”將混合狀態(tài)分為穩(wěn)定（固定混合的兩極癥狀）和不穩(wěn)定（快速變化的兩極癥狀）兩種類型，提出了首個(gè)混合狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］。盡管“維也納標(biāo)準(zhǔn)”沒(méi)有被廣泛應(yīng)用，但是極大推進(jìn)了混合狀態(tài)的認(rèn)識(shí)和相關(guān)研究。

定義的不一致導(dǎo)致混合狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)不斷變化，但總的趨勢(shì)是標(biāo)準(zhǔn)逐漸變寬。目前國(guó)內(nèi)流行的診斷標(biāo)準(zhǔn)有ICD-10、DSM-IV、CCMD-3和DSM-5，其中DSM-IV診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合其標(biāo)準(zhǔn)化的診斷評(píng)估工具在科研中較多使用。從ICD-10到DSM-5，關(guān)于混合狀態(tài)的診斷變遷可窺一斑。見(jiàn)表1。

表1 混合狀態(tài)在ICD-10、DSM-IV/DSM-IV-TR、CCMD-3、DSM-5中的診斷要點(diǎn)

從ICD-10到DSM-5的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，有幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)值得注意：①混合狀態(tài)的診斷標(biāo)準(zhǔn)逐漸變寬，不再需要同時(shí)滿足躁狂和抑郁的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②在DSM-5的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，第一次描述了抑郁發(fā)作混合躁狂癥狀的狀態(tài)；③DSM-5中混合狀態(tài)（特征）不再作為一個(gè)獨(dú)立的診斷單元，而成為躁狂或抑郁發(fā)作的一個(gè)伴隨特征；④DSM-5將器質(zhì)性所致的精神異常狀態(tài)在不同精神障礙中分別列為單獨(dú)的診斷單元，所以不再在排除標(biāo)準(zhǔn)中進(jìn)行描述；⑤有學(xué)者采用聚類分析計(jì)算DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)下的單相抑郁和雙相障礙的相似度，結(jié)果提示單項(xiàng)抑郁伴混合特征與雙相障礙之間的相似度更高，研究從一個(gè)側(cè)面為心境障礙連續(xù)譜提供支持［6］。

在DSM-5中，無(wú)論是躁狂混合抑郁還是抑郁混合躁狂，有三種重疊的癥狀被排除在診斷標(biāo)準(zhǔn)之外，分別為易激惹、注意力障礙及精神運(yùn)動(dòng)性激越［7］。然而，有學(xué)者認(rèn)為，這三種癥狀恰恰是占主導(dǎo)地位的，亦或者說(shuō)是混合狀態(tài)的基礎(chǔ)［8］。一項(xiàng)多國(guó)多中心的研究顯示，按照DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)，抑郁混合狀態(tài)的患病率約為7.6%，若在DSM-5標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上添加上述3條癥狀，其患病率增加到29.1%［9］。若以該項(xiàng)研究為據(jù)，按照現(xiàn)行的DSM-5混合特征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，仍有部分患者會(huì)被漏診，這將給臨床用藥、判斷藥物副作用以及患者病情轉(zhuǎn)歸帶來(lái)極大問(wèn)題。

2 流行病學(xué)

從診斷標(biāo)準(zhǔn)的變遷不難看出，混合狀態(tài)是一個(gè)不確定的概念，目前仍有很多爭(zhēng)議性的定義。這些不一致的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)變化導(dǎo)致了其流行病學(xué)數(shù)據(jù)的巨大變化。有研究顯示，采用ICD-10、DSM-IV和DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)，混合狀態(tài)終生患病率分別約為7.0%、28.0%、66.0%［10-11］。2018年的一項(xiàng)薈萃分析顯示，按照DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)，躁狂和抑郁伴有混合特征的患病率分別為30.0%和33.5%［12］。研究認(rèn)為，雙相障礙的男女患病率約為1∶1，而女性患者伴有混合狀態(tài)的比例明顯高于男性患者［13］。

3 病理和發(fā)病機(jī)制

目前關(guān)于混合狀態(tài)的發(fā)病機(jī)制不明，但現(xiàn)有研究主要聚焦于以下幾個(gè)方面［2，7］：①雙相障礙患者可能存在明顯的生物節(jié)律紊亂，這種紊亂可能與混合狀態(tài)的發(fā)生有關(guān)；②調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律的蛋白（CLOCK：BMAL1）功能異常，而鋰鹽通過(guò)GSK-3β通路調(diào)節(jié)PER/CRY蛋白可影響該蛋白復(fù)合物，從而間接影響生物節(jié)律，這可能是鋰鹽發(fā)揮治療作用的一個(gè)方面［14］。在一項(xiàng)研究中，采用RNA干擾技術(shù)使得小鼠大腦腹側(cè)被蓋區(qū)Clock基因表達(dá)沉默，小鼠出現(xiàn)，明顯活動(dòng)增多和一些抑郁樣行為、生物節(jié)律紊亂、腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元放電頻率增加、離子通道和多巴胺相關(guān)基因表達(dá)變化［15］。該研究提示，Clock基因在腹側(cè)被蓋區(qū)中對(duì)模型大鼠混合狀態(tài)樣行為、生物節(jié)律、多巴胺的重要調(diào)控作用。另一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，Clock△19基因突變小鼠在白天表現(xiàn)出腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能活性增加、酪氨酸羥化酶活性增加、多巴胺合成增多，這些因素導(dǎo)致小鼠出現(xiàn)快速循環(huán)的狀態(tài)——交替性的白天活動(dòng)增多和夜間行為安靜（與嚙齒類動(dòng)物習(xí)性相反），Clock基因是抑制酪氨酸羥化酶轉(zhuǎn)錄的一個(gè)重要因子，在改善這種快速循環(huán)狀態(tài)中發(fā)揮重要作用［16］；③躁狂和抑郁相互轉(zhuǎn)相過(guò)程中出現(xiàn)的混合狀態(tài)；④神經(jīng)遞質(zhì)異常：多巴胺水平增加導(dǎo)致了帕金森患者賭博和冒險(xiǎn)行為［17］，采用酪氨酸激酶抑制劑抑制多巴胺的合成，則導(dǎo)致心境轉(zhuǎn)相［18］，單相和雙相抑郁患者中，乙酰膽堿水平升高［19］，而兒茶酚胺能和膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的失衡可能造成混合狀態(tài)。

4 混合狀態(tài)的疾病模型

自Kraepelin時(shí)代起，學(xué)者們一直致力于探索能解釋混合狀態(tài)的模型。盡管DSM-5已經(jīng)在先前的基礎(chǔ)上擴(kuò)展了混合狀態(tài)的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)，然而現(xiàn)任國(guó)際雙相障礙協(xié)會(huì)（International Society for Bipolar Disorder，ISBD）主席Malhi仍然認(rèn)為DSM-5沒(méi)有抓住混合狀態(tài)的核心。在借鑒了Kraepelin理論的同時(shí)，為了闡明混合狀態(tài)的定義，Malhi將情感障礙分為三個(gè)維度，行為（activity，A）、認(rèn)知（cognition，C）、情緒（emotion，E）—ACE模型［20］。在這個(gè)模型中，Malhi認(rèn)為躁狂發(fā)作和抑郁發(fā)作是ACE三維同向的變化，其中，每一個(gè)維度隨時(shí)間的推移是獨(dú)立變化且方向不同的，這種快慢不一和不同方向的變化構(gòu)成了混合狀態(tài)。因此，混合狀態(tài)應(yīng)當(dāng)被定義為ACE的“去同步化”狀態(tài)［7］。同時(shí)，該模型根據(jù)ACE每一個(gè)維度的增強(qiáng)減弱，可將心境障礙分為8種類型，包括躁狂和抑郁發(fā)作以及6種混合狀態(tài)。見(jiàn)表 2［7］。

表2 八種心境障礙類型

根據(jù)該模型，混合狀態(tài)的臨床成因可能有以下幾種類型：①在躁狂/輕躁狂和抑郁相互轉(zhuǎn)相過(guò)程中，約20.0%～30.0%的雙相患者出現(xiàn)混合狀態(tài)［21］；②快速循環(huán)，新近的研究發(fā)現(xiàn)，快速循環(huán)的心境狀態(tài)也是混合狀態(tài)的重要特征［22］；③藥源性混合狀態(tài)，如抗抑郁藥物會(huì)增加抑郁轉(zhuǎn)為躁狂的風(fēng)險(xiǎn)，此外，最近的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，藥源性躁狂轉(zhuǎn)為抑郁的發(fā)生率約為11.1%，聯(lián)合使用第一代和第二代抗精神病藥物可能是一個(gè)主要的原因［23］；④特發(fā)性混合狀態(tài)，不能歸因于上述3條原因的特發(fā)性混合狀態(tài)。

Malhi的ACE模型在一定程度上解釋了混合狀態(tài)的表現(xiàn)。值得注意的是，在這個(gè)模型中，情緒的高低變化是區(qū)分躁狂和抑郁混合狀態(tài)的主要指標(biāo)，而目前的診斷標(biāo)準(zhǔn)和部分學(xué)者認(rèn)為，精力旺盛和活動(dòng)增多才是躁狂的特征性癥狀。故本文認(rèn)為，要區(qū)分混合狀態(tài)，透徹理解雙相的兩個(gè)極性特征是必要的，而這需要未來(lái)進(jìn)一步研究。

5 藥物治療

藥物治療混合狀態(tài)的循證證據(jù)主要從躁狂或躁狂混合狀態(tài)的臨床隨機(jī)對(duì)照研究中推斷而出，很少有研究關(guān)注抗躁狂藥物對(duì)躁狂狀態(tài)和躁狂混合狀態(tài)的療效差異，而藥物治療抑郁混合狀態(tài)的相關(guān)研究幾乎處于真空狀態(tài)。這種情況導(dǎo)致了臨床指南中混合狀態(tài)和單純?cè)昕駹顟B(tài)的治療方案類似。但在臨床實(shí)踐中，相同的藥物對(duì)混合狀態(tài)和單純?cè)昕窕蛞钟魻顟B(tài)的療效并不一致。本文簡(jiǎn)要介紹國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南中對(duì)混合狀態(tài)治療的推薦。

5.1 世界生物精神病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)（World Federation of Societies of Biological Psychiatry，WFSBP）2018年關(guān)于混合狀態(tài)的治療指南

該指南根據(jù)現(xiàn)有藥物治療混合狀態(tài)的循證證據(jù)進(jìn)行排序，同時(shí)綜合藥物的耐受性和不良反應(yīng)給出相應(yīng)的推薦等級(jí)［24］。根據(jù)原指南中列舉的藥物，并結(jié)合國(guó)內(nèi)實(shí)際情況，摘錄常用藥物的證據(jù)和推薦等級(jí)，見(jiàn)表3。

表3 常用藥物治療急性期雙相混合狀態(tài)的推薦等級(jí)

WFSBP指南較為詳細(xì)地總結(jié)了混合狀態(tài)治療的循證證據(jù)。從表3可以看出，多數(shù)藥物的循證證據(jù)集中于躁狂混合狀態(tài)的治療，而抑郁混合狀態(tài)治療證據(jù)屈指可數(shù)。造成這種情況的原因可能有三個(gè)方面：①多數(shù)隨機(jī)對(duì)照研究采用的是DSM-IV的診斷標(biāo)準(zhǔn)，而DSM-IV的診斷標(biāo)準(zhǔn)中沒(méi)有對(duì)雙相抑郁混合狀態(tài)進(jìn)行定義，所以多數(shù)研究未涉及抑郁混合狀態(tài)的患者；②近10年來(lái)抗精神病藥物新藥研發(fā)速度緩慢，研究相對(duì)較少；③大多數(shù)老藥過(guò)了專利保護(hù)期，原研制藥公司對(duì)藥物臨床試驗(yàn)支持減少。

WFSBP指南中涉及到混合狀態(tài)治療的藥物主要有三類：鋰鹽、抗驚厥藥、非典型抗精神病藥物。鋰鹽對(duì)雙相躁狂和抑郁混合狀態(tài)均缺少相關(guān)的研究數(shù)據(jù)。在抗驚厥藥物中，丙戊酸鹽、奧卡西平、卡馬西平單藥或合用對(duì)躁狂混合狀態(tài)有效。其中，僅卡馬西平存在有限的證據(jù)顯示對(duì)抑郁混合狀態(tài)中的抑郁癥狀有效。多數(shù)非典型抗精神病藥物單藥或合用對(duì)躁狂混合狀態(tài)的躁狂和抑郁癥狀均有效，其中阿立哌唑和奧氮平的證據(jù)等級(jí)較為充分，推薦等級(jí)較高。對(duì)于抑郁混合狀態(tài)，齊拉西酮在聯(lián)合用藥時(shí)有效，而奧氮平和魯拉西酮的療效證據(jù)有限。上述所有藥物在急性期治療時(shí)安全性較高。根據(jù)WFSBP指南，經(jīng)典抗精神病藥物對(duì)躁狂混合狀態(tài)可能有效。

5.2 加拿大情緒和焦慮治療網(wǎng)絡(luò)/國(guó)際雙相障礙協(xié)作會(huì)（Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments/International Society for Bipolar Disorder，CANMAT/ISBD）2018雙相障礙管理治療指南

雙相I型障礙躁狂發(fā)作伴混合特征推薦：丙戊酸鹽和非典型抗精神病藥物（阿塞那平、阿立哌唑、奧氮平、齊拉西酮）可能是相對(duì)較好的選擇，通常需要聯(lián)合治療；雙相I型障礙抑郁發(fā)作伴混合特征治療推薦：主要為非典型抗精神病藥物，包括奧氟合劑、阿塞那平、魯拉西酮；雙相II型障礙輕躁狂發(fā)作伴混合特征的推薦：目前關(guān)于輕躁狂發(fā)作伴混合特征治療的臨床研究屈指可數(shù)，僅有一些小樣本或開(kāi)放性研究提示丙戊酸鹽、N-乙酰半胱氨酸、喹硫平、利培酮可能有效；雙相II型障礙抑郁發(fā)作伴混合特征治療，只有關(guān)于齊拉西酮的有限研究提示其對(duì)抑郁發(fā)作伴有輕躁狂的混合狀態(tài)可能有效［25］。該指南僅對(duì)現(xiàn)有證據(jù)進(jìn)行一些陳述，并未就藥物對(duì)混合狀態(tài)的療效和安全性進(jìn)行排序。

5.3 中國(guó)2018年《雙相障礙伴混合特征臨床診治指導(dǎo)建議》

該指導(dǎo)建議在《中國(guó)雙相障礙防治指南》（第二版）治療原則的基礎(chǔ)上進(jìn)行拓展，提出雙相混合狀態(tài)的治療原則有：充分的量化評(píng)估、綜合、全程、建立治療聯(lián)盟等。建議推薦：①躁狂/輕躁狂發(fā)作伴混合特征，單一用藥包括丙戊酸鹽、鋰鹽、奧氮平、利培酮、帕利哌酮、阿立哌唑、卡馬西平，聯(lián)合用藥包括丙戊酸鹽/鋰鹽+奧氮平/利培酮/帕利哌酮/喹硫平/阿立哌唑；②抑郁發(fā)作伴混合特征，單一用藥包括丙戊酸鹽、鋰鹽、喹硫平，聯(lián)合用藥包括丙戊酸鹽/鋰鹽+喹硫平/奧氮平。該建議提出，任何抗抑郁藥物不適用于雙相混合狀態(tài)的治療［1］。

目前，針對(duì)混合狀態(tài)治療的循證證據(jù)主要集中在躁狂混合狀態(tài)，而抑郁混合狀態(tài)的循證證據(jù)稀缺，證據(jù)等級(jí)不高。在上述三項(xiàng)指南當(dāng)中，只有國(guó)內(nèi)的指導(dǎo)建議推薦鋰鹽在混合狀態(tài)中的應(yīng)用。在抗驚厥藥物中，丙戊酸鹽對(duì)混合狀態(tài)有效，國(guó)外指南推薦其主要應(yīng)用于躁狂混合狀態(tài)的治療，而國(guó)內(nèi)指南推薦其可應(yīng)用于躁狂或抑郁混合狀態(tài)。WSFBP指南提示卡馬西平可用于躁狂混合狀態(tài)和抑郁混合狀態(tài)中的抑郁癥狀，而國(guó)內(nèi)指南僅推薦其用于躁狂混合狀態(tài)的治療。非典型抗精神病藥物在混合狀態(tài)的治療中扮演重要角色，現(xiàn)有證據(jù)表明，阿立哌唑、奧氮平、利培酮、帕利哌酮、喹硫平、齊拉西酮、阿塞那平等藥物均有不同程度的療效，其中奧氮平和阿立哌唑?qū)υ昕窕旌蠣顟B(tài)治療的證據(jù)等級(jí)較高。值得注意的是，WSFBP和CANMAT/ISBD 2018指南均提到齊拉西酮對(duì)抑郁混合狀態(tài)的療效有一定的證據(jù)支持。尚未有證據(jù)表明抗抑郁藥物可以應(yīng)用到混合狀態(tài)的治療當(dāng)中。

對(duì)于特殊人群，如伴有肝腎功能損害、心血管系統(tǒng)疾病、孕齡期女性、孕婦、兒童青少年和老年人群等，鋰鹽和丙戊酸鈉的應(yīng)用受限或禁用。在這種特殊用藥情況下，風(fēng)險(xiǎn)和獲益必須要權(quán)衡，需要醫(yī)患雙方積極參與到治療方案的決策中去。一些非藥物干預(yù)手段，如無(wú)抽搐電休克治療、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激、心理治療等也可嘗試用于藥物治療手段有限的特殊人群中。