肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素分析

夏曉露 肖玉玲 邱 培 孫黎明 馬紅萍 張清峰 夏 芬

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是1種具有惡性程度高、進(jìn)展迅速和預(yù)后差等特點(diǎn)的全球性疾病，其發(fā)病率和死亡率分別居惡性腫瘤的前五位[1-2]。經(jīng)根治性切除術(shù)切除腫瘤后能使肝癌患者的手術(shù)切除率得到明顯提高、手術(shù)死亡率明顯降低，肝癌治療的效果得到顯著改善，然而總的5年生存率僅為25%～50%，仍不能達(dá)到理想效果[3]。術(shù)后的較高復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)后高死亡率一直是困擾者進(jìn)行相關(guān)研究的臨床醫(yī)師和醫(yī)學(xué)學(xué)者們，朱小東等[4]報(bào)道肝癌切除術(shù)后患者總的五年復(fù)發(fā)率超過(guò)50%。本研究通過(guò)對(duì)80例接受根治性切除術(shù)的肝癌患者進(jìn)行回顧性分析，旨在尋找和分析術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素，為減少肝癌復(fù)發(fā)采取針對(duì)性的干預(yù)措施提供一些理論參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2017年1月在我院就診的肝癌患者共80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，并經(jīng)病理學(xué)結(jié)果確診為原發(fā)性肝癌；②均經(jīng)過(guò)肝臟根治性切除手術(shù)，并具備完整臨床和隨訪資料的患者；③經(jīng)檢測(cè)患者均被乙肝病毒感染，腫瘤病灶數(shù)小于3個(gè)；④甲胎蛋白(Alpha fetoprotein,AFP)≥400 ng/ml的患者在手術(shù)后兩個(gè)月內(nèi)下降到正常水平；⑤愿意并堅(jiān)持到本院進(jìn)行隨訪檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者術(shù)前行針對(duì)肝癌的其他治療，如介入、射頻消融等；②肝癌破裂出血、感染者；③伴有其他惡性腫瘤者；④腫瘤浸潤(rùn)大血管或周圍組織患者；⑤圍手術(shù)期死亡病例。

1.2 方法

1.2.1 隨訪方案 對(duì)所有患者采取門診復(fù)診和電話隨訪相結(jié)合的方式進(jìn)行隨訪。隨訪內(nèi)容包括：術(shù)后4個(gè)月前，每月復(fù)查血常規(guī)、血清AFP值、肝功能檢查以及肝臟B超，觀察患者有無(wú)肝內(nèi)復(fù)發(fā)病灶。4個(gè)月以后，囑患者每隔兩到三個(gè)月隨訪一次。隨訪從患者根治性切除術(shù)后首日開(kāi)始，隨訪至肝癌患者死亡或到2019年1月1日為止。

1.2.2 肝癌復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)[5]本次研究以經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)患者肝內(nèi)重復(fù)出現(xiàn)肝癌特點(diǎn)的結(jié)節(jié)或者出現(xiàn)非原發(fā)性肝癌影響因素之外引起的AFP異常升高(大于400 ng/ml)為復(fù)發(fā)標(biāo)準(zhǔn)。

1.2.3 分組方法 根據(jù)隨訪期間患者復(fù)發(fā)情況，將80例患者分為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組兩組。統(tǒng)計(jì)分析年齡、性別、術(shù)前AFP值、乙肝病毒脫氧核糖核酸(Hepatic B Virus-DNA,HBV-DNA)水平、肝切除方式、血管侵犯、腫瘤分化程度等15項(xiàng)臨床病理指標(biāo)，并比較兩組臨床病理因素的差異。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 19.0處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，生存率等計(jì)數(shù)資料采用率(%)表示，進(jìn)行χ2檢驗(yàn)，生存時(shí)間、生存率等數(shù)據(jù)進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)。單因素分析有明顯差異的因素再進(jìn)入逐步Logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析。均以P<0.05提示有明顯差異。

2 結(jié)果

2.1 肝癌復(fù)發(fā)情況

在80例原發(fā)性肝細(xì)胞癌患者中有37例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為46.25%，復(fù)發(fā)組1年、3年和5年生存率均顯著低于未復(fù)發(fā)組(P<0.001)，見(jiàn)表1。80例肝癌患者生存曲線如圖1所示。

表1 兩組患者生存情況比較(例，%)

圖1 復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組生存曲線圖

2.2 肝癌患者復(fù)發(fā)單因素分析

兩組患者性別、年齡、腫瘤部位、肝切除方式、肝功能Child分級(jí)、乙肝表面抗原、腫瘤分化程度、術(shù)后綜合治療項(xiàng)比較無(wú)顯著性差異(P>0.05)，復(fù)發(fā)組腫瘤直徑≥5 cm、術(shù)前AFP值≥400 ng/ml、HBV-DNA水平>105copies/ml、有血管侵犯、腫瘤包膜不完整、有腫瘤包膜浸潤(rùn)的構(gòu)成比分別高于未復(fù)發(fā)組，差異性顯著(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.3 肝癌患者復(fù)發(fā)的多因素Logisitic回歸分析

以是否出現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)作為因變量，將單因素中差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(腫瘤直徑、術(shù)前AFP值、HBV-DNA水平、血管侵犯、腫瘤包膜、腫瘤包膜浸潤(rùn))作為自變量，并進(jìn)行賦值，HBV-DNA水平(≤105copies/ml=0，>105copies/ml=1)、腫瘤直徑(<5 cm=0，≥5 cm=1)、術(shù)前AFP值(<400 ng/ml=0，≥400 ng/ml=1)、血管侵犯(無(wú)=0，有=1)、腫瘤包膜(完整=0，不完整=1)、腫瘤包膜浸潤(rùn)(無(wú)=0，有=1)，并將其納入Logisitic回歸模型中，結(jié)果顯示：腫瘤直徑≥5 cm、HBV-DNA水平>105copies/ml、有腫瘤包膜浸潤(rùn)是肝癌患者術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見(jiàn)表3。

3 討論

肝細(xì)胞癌是公認(rèn)的發(fā)病率高、惡性程度高，治療起來(lái)困難且預(yù)后差的全球性腫瘤疾病。隨著肝癌治療手段的的不斷提高，臨床上肝癌的總體療效有所提高，但肝癌根治性切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率依然保持在高水平，高達(dá)60%以上[6-7]。本研究中患者中有37例患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為46.25%，復(fù)發(fā)率較高。曾嚴(yán)等[8]研究肝癌患者不同手術(shù)方式的肝切除術(shù)后出現(xiàn)的肝內(nèi)復(fù)發(fā)情況，也得出肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高的結(jié)論。肝癌患者術(shù)后高復(fù)發(fā)率仍然是其整體治療效果和預(yù)后的重要影響因素，因此，分析影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素，鑒別高復(fù)發(fā)傾向的人群，對(duì)肝癌術(shù)后能夠采取針對(duì)性的預(yù)防干預(yù)措施具有重要指導(dǎo)意義。

表2 肝癌患者復(fù)發(fā)的單因素分析(例，%)

本研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑≥5 cm和HBV-DNA水平>105copies/ml是影響肝癌復(fù)發(fā)的高危因素。已有研究表明，腫瘤直徑大小是決定肝癌患者術(shù)后是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)的因素之一[9-10]。Shih等[11]研究得出，即使對(duì)肝癌患者切除手術(shù)操作進(jìn)行嚴(yán)格控制，其腫瘤直徑>5 cm以及具有多個(gè)癌灶數(shù)目，同時(shí)伴隨AFP水平的異常升高，仍然是影響肝癌術(shù)后出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素。在本研究結(jié)果中，復(fù)發(fā)組中AFP≥400 ng/ml患者為23例，占總比例為62.16%，可以得出肝臟腫瘤直徑的增大可能引起AFP水平的升高，提示腫瘤局部增生處于活躍的狀態(tài)，造成肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的出現(xiàn)。腫瘤直徑的增大另一方面也會(huì)導(dǎo)致整個(gè)手術(shù)操作過(guò)程的延長(zhǎng)，打擊患者機(jī)體免疫系統(tǒng)，使機(jī)體處于對(duì)腫瘤細(xì)胞的高應(yīng)答狀態(tài)，進(jìn)一步加速?gòu)?fù)發(fā)的出現(xiàn)[12]。本次研究的肝癌患者均處于乙肝病毒感染狀態(tài)，乙肝病毒感染對(duì)肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)具有重要影響，導(dǎo)致肝癌術(shù)后的高復(fù)發(fā)率[13]。Sohn等[14]進(jìn)行分析肝癌早期復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素的研究，得出高HBV-DNA水平是影響肝癌早期復(fù)發(fā)的高危因素，且HBV-DNA 水平高的患者復(fù)發(fā)率比低水平的患者明顯要高。另外，本研究中根治性切除術(shù)后部分患者表現(xiàn)出不同程度HBV-DNA水平升高，乙肝病毒的持續(xù)活躍可能會(huì)通過(guò)與人肝細(xì)胞基因的整合、復(fù)制引起宿主細(xì)胞的染色體重排、DNA缺失等變異進(jìn)而促成癌變的發(fā)生，增加肝癌復(fù)發(fā)的可能性[15-16]。

表3 影響肝癌患者復(fù)發(fā)的多因素Logisitic回歸分析

單因素分析和多因素分析均提示有腫瘤包膜浸潤(rùn)是影響肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這與Nakagawara等[17]認(rèn)為腫瘤包膜浸潤(rùn)是影響肝癌患者出現(xiàn)早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素一致，然而目前對(duì)腫瘤包膜浸潤(rùn)導(dǎo)致肝癌復(fù)發(fā)的機(jī)制尚無(wú)滿意的解釋，我們認(rèn)為其機(jī)制可能是腫瘤包膜是較好的機(jī)械屏障能阻止腫瘤的浸潤(rùn)，當(dāng)腫瘤浸潤(rùn)包膜突破這層機(jī)械屏障或蔓延至包膜外側(cè)，則說(shuō)明腫瘤目前已經(jīng)處于擴(kuò)展期，對(duì)于進(jìn)行完整切除的實(shí)現(xiàn)難度高，因而容易導(dǎo)致出現(xiàn)復(fù)發(fā)[18-20]。

綜上所述，肝癌患者經(jīng)根治性切除術(shù)后的復(fù)發(fā)率較高，其中腫瘤直徑≥5 cm、HBV-DNA水平>105copies/ml、有腫瘤包膜浸潤(rùn)是影響肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)的高危因素。因此，應(yīng)在肝癌病程早期采用高效檢查手段及時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤、篩選高危人群，術(shù)后進(jìn)行密切隨訪以便盡早發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)復(fù)發(fā)病灶，采取積極有效的手段預(yù)防患者復(fù)發(fā)，從而提高肝癌患者的治療療效。