血清DKK1、TK1、PG聯(lián)合檢測在胃癌診斷中的臨床價(jià)值

唐 丹 曾 淑

胃癌為臨床常見消化道惡性腫瘤，早期臨床癥狀無特異性，常與胃炎或胃潰瘍混淆，大部分胃癌患者在確診時(shí)已處于中晚期，嚴(yán)重影響治療效果及預(yù)后[1]。因此，有效篩查、及時(shí)發(fā)現(xiàn)胃癌有其必要性。近年來，血清學(xué)檢查在癌癥篩查中取得一定突破，其中分泌型蛋白Dickkopf-1(DKK1)為Wnt信號(hào)通路中的調(diào)節(jié)因子，在細(xì)胞生長、凋亡及遷移運(yùn)動(dòng)中發(fā)揮重要作用，而參與惡性腫瘤生長發(fā)育[2]。細(xì)胞質(zhì)胸苷激酶(TK1)為細(xì)胞周期依賴性標(biāo)志物，與腫瘤的異常增殖密切相關(guān)，且在正常成人血清中含量少，近年來，被認(rèn)為是一種應(yīng)用前景良好的腫瘤標(biāo)志物[3]。另外，胃蛋白酶原(PG)分為PGⅠ、PGⅡ，PGⅠ與胃泌酸腺細(xì)胞功能密切相關(guān)，PGⅡ則與胃底黏膜結(jié)構(gòu)及功能穩(wěn)定性相關(guān)，國內(nèi)學(xué)者[4]提出，血清PGⅠ、PGⅡ在早期胃癌診斷中具有一定作用?；诖?，本研究回顧性分析我院103例胃癌患者、90例胃良性疾病患者及82例同期健康體檢者臨床資料，探討血清DKK1、TK1、PG及其聯(lián)合檢測在胃癌診斷中的應(yīng)用效果，為胃癌診療提供新思路。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2017年2月至2019年3月我院103例胃癌患者(胃癌組)及90例胃良性疾病患者(胃良性疾病組)臨床資料。90例胃良性疾病患者中胃潰瘍49例，胃炎41例。納入標(biāo)準(zhǔn)：胃癌者經(jīng)手術(shù)病理檢查確診，胃良性疾病者經(jīng)胃鏡及(或)病理檢查確診；年齡>18歲；病史、血清學(xué)檢查等臨床資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往惡性腫瘤史；放化療史；合并其他惡性腫瘤。并納入82例同期健康體檢者為健康對(duì)照組。

1.2 方法

收集3組性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等資料。受檢者血清DKK1采用酶聯(lián)免疫分析法檢測(試劑盒由美國R&D公司提供)，參考范圍0～3.3 ng/ml；血清TK1使用增強(qiáng)化學(xué)發(fā)光法檢測(試劑盒由德國羅氏公司提供)，參考范圍0～75.0 pmol/ml；血清PGⅠ及PGⅡ則使用乳膠增強(qiáng)免疫比濁法檢測(試劑盒由北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司提供)，參考范圍分別為50.0～165.0 ng/ml、0～15.0 ng/ml。胃癌組及胃良性疾病組血清標(biāo)本均為治療前標(biāo)本。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 3組一般資料比較

3組性別、年齡、BMI等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組一般資料比較

2.2 3組血清DKK1、TK1、PG比較

3組血清DKK1、TK1比較，均為胃癌組>胃良性疾病組>健康對(duì)照組(P<0.05)；血清PGⅠ比較，則為胃良性疾病組>健康對(duì)照組>胃癌組(P<0.05)；3組血清PGⅡ比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；見表2。

2.3 血清DKK1、TK1、PG及其聯(lián)合檢測對(duì)胃癌的診斷價(jià)值分析

經(jīng)ROC曲線分析，發(fā)現(xiàn)血清DKK1、TK1、PGⅠ及其聯(lián)合檢測對(duì)胃癌均具有較高診斷價(jià)值(AUC=0.820、0.854、0.863、0.966，P<0.05)，血清DKK1、TK1、PGⅠ診斷的cut-off值分別為3.890 ng/ml、90.755 pmol/ml、48.745 ng/ml，且聯(lián)合檢測診斷價(jià)值最高，其靈敏度可達(dá)94.17%，特異度可達(dá)90.70%，見表3、圖1。

表2 3組血清DKK1、TK1、PGⅠ、PGⅡ比較

表3 血清DKK1、TK1、PGⅠ及其聯(lián)合檢測對(duì)胃癌的診斷價(jià)值分析

圖1 血清DKK1、TK1、PGⅠ及其聯(lián)合檢測診斷胃癌的ROC曲線

2.4 血清DKK1、TK1、PGⅠ水平與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系

不同性別、年齡胃癌患者血清DKK1、TK1、PGⅠ水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腫瘤直徑大、臨床分期高及伴血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者血清DKK1、TK1水平更高(P<0.05)，血清PGⅠ水平更低(P<0.05)；見表4。

3 討論

近年來，開展血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物篩查、盡早發(fā)現(xiàn)早期癌癥工作，受到學(xué)術(shù)界及臨床的廣泛關(guān)注[5]。DKK1為一種新型腫瘤標(biāo)志物，現(xiàn)已證實(shí)是肺癌及食管癌的治療新靶點(diǎn)。DKK1能通過抑制Wnt經(jīng)典通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，也能在細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移活動(dòng)中發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)作用，而在胃癌、宮頸癌等多種惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展中占據(jù)重要地位[6]。TK1為國際公認(rèn)的細(xì)胞異常增殖標(biāo)志物，而胃癌源于胃黏膜上皮，屬異常增殖類疾病，故TK1在胃癌診斷中具有一定應(yīng)用價(jià)值[7]。PGⅠ、PGⅡ可反映胃黏膜腺體、細(xì)胞數(shù)量及胃黏膜萎縮程度，胃底腺萎縮時(shí)，主細(xì)胞數(shù)量減少，使PGⅠ分泌減少，引起血清PGⅠ含量降低；而在萎縮性胃炎出現(xiàn)腸上皮化生等情況時(shí)，PGⅡ水平也可顯著升高[8]。近年來，有學(xué)者提出，血清PG的變化可作為胃癌前兆的亞臨床指標(biāo)，在胃癌篩查中發(fā)揮重要作用[9]。對(duì)此，本研究就血清DKK1、TK1、PG及其聯(lián)合檢測在胃癌診斷中的應(yīng)用價(jià)值展開分析，以上述項(xiàng)目作為胃癌篩查新指標(biāo)的可行性，取得一定成果。

本研究結(jié)果顯示，3組血清DKK1比較，均為胃癌組>胃良性疾病組>健康對(duì)照組，且血清DKK1對(duì)胃癌具有較高診斷價(jià)值。分析其原因可能為：胃癌患者體內(nèi)可出現(xiàn)β-catenin改變，而引起Wnt/β-catenin信號(hào)通路被抑制，引起DKK1高表達(dá)，并生成負(fù)反饋回路，使DKK1在胃癌組織中表達(dá)升高；而DKK1也是一種分泌型蛋白，可分泌至血液中，隨著胃癌組織表達(dá)增多，血清DKK1水平也顯著升高[10]。3組血清TK1均為胃癌組>胃良性疾病組>健康對(duì)照組，且血清TK1對(duì)胃癌具有較高診斷價(jià)值。究其原因可能為：TK1在細(xì)胞周期的G1期和S期交界處開始升高，并在G2期最高，故TK1在S/G2期高表達(dá)；而腫瘤細(xì)胞增殖快，S/G2期細(xì)胞比例高，使TK1表達(dá)水平高[11]。另外，血清PGⅠ比較，則為胃良性疾病組>健康對(duì)照組>胃癌組，而血清PGⅠ對(duì)胃癌也具有較高診斷價(jià)值。推測該結(jié)果由以下2個(gè)因素作用引起：PGⅠ與胃泌酸腺細(xì)胞功能關(guān)系密切，部分胃良性疾病可引起胃酸分泌增多，引起血清PGⅠ升高[12]；而出現(xiàn)胃癌時(shí)，黏膜細(xì)胞萎縮，使分泌PGⅠ的功能降低，且致癌因子還能導(dǎo)致胃蛋白酶基因受損突變，進(jìn)一步造成PGⅠ表達(dá)減少[13]然而，3組血清PGⅡ比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這也說明，血清PGⅡ變化情況不明顯，對(duì)胃癌的診斷價(jià)值較低。不僅如此，血清DKK1、TK1、PGⅠ聯(lián)合檢測對(duì)胃癌的診斷價(jià)值高于單項(xiàng)指標(biāo)檢測，且AUC值可高達(dá)0.966。提示，臨床可將血清DKK1、TK1、PGⅠ同時(shí)納入胃癌篩查項(xiàng)目，以保證篩查準(zhǔn)確性，為胃癌的盡早診療創(chuàng)造條件。

表4 血清DKK1、TK1、PGⅠ水平與胃癌患者臨床病理特征的關(guān)系

除上述結(jié)論外，本研究還發(fā)現(xiàn)，腫瘤直徑大、臨床分期高及伴血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者血清DKK1水平更高。提示，胃癌惡性程度越高者，血清DKK1水平也越高，與外國學(xué)者Dovjak等[14]研究結(jié)果一致?？紤]該結(jié)果與胃癌中Wnt/β-catenin信號(hào)負(fù)反饋回路使DKK1表達(dá)升高，也增強(qiáng)細(xì)胞增殖作用，使DKK1水平隨惡性程度升高而增加有關(guān)[15]。且腫瘤直徑大、臨床分期高及伴血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者血清TK1水平也更高。這也可能與胃癌惡性程度越高時(shí)，腫瘤細(xì)胞增殖能力越強(qiáng)，使S/G2期細(xì)胞比例急劇升高，引起TK1表達(dá)升高有關(guān)[16]。此外，腫瘤直徑大、臨床分期高及伴血管浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者血清PGⅠ水平更低。究其原因與惡性程度越高的胃癌，黏膜細(xì)胞萎縮、黏膜主細(xì)胞喪失更嚴(yán)重，造成PGⅠ分泌急劇減少，而使血清PGⅠ含量降低有關(guān)[17-18]。

綜上所述，血清DKK1、TK1、PGⅠ均能輔助診斷胃癌，但聯(lián)合檢測診斷價(jià)值最高，且血清DKK1、TK1、PGⅠ水平與胃癌臨床病理特征密切相關(guān)，臨床應(yīng)用價(jià)值高。