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    三陰性乳腺癌的免疫治療研究進(jìn)展*

    2020-11-23 01:10:34趙偉鵬孫琳琳佟仲生
    天津中醫(yī)藥 2020年11期
    關(guān)鍵詞:檢查點(diǎn)免疫治療單抗

    趙偉鵬,孫琳琳,佟仲生

    (天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院乳腺內(nèi)科,國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心,乳腺癌防治教育部重點(diǎn)實(shí)驗室,天津 300060)

    三陰性乳腺癌(TNBC)作為乳腺癌的一種獨(dú)立臨床病理類型,占乳腺癌的12%~17%,其腫瘤細(xì)胞表面缺乏雌激素受體-α(ER-α)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體2(HER-2)等可用于治療特異性表面標(biāo)志。TNBC相比其他的乳腺癌亞型,TNBC患者具有總生存期短、惡性程度高、侵襲能力強(qiáng)、早期復(fù)發(fā)率高等臨床特征[1]。TNBC因缺乏靶向性的藥物,抗內(nèi)分泌和抗HER-2治療無效,化療仍是目前TNBC治療的主要方式,但臨床僅有部分化療敏感的TNBC(<18%)患者可從化療中獲益,其中仍有30%左右患者出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性的耐藥[2-3]。在過去10年乳腺癌綜合治療取得了重要進(jìn)展,美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南不斷更新相關(guān)治療進(jìn)展,隨著免疫治療的時代來臨,可能為改善TNBC患者的預(yù)后提供新的選擇[4]。目前研究者針對TNBC的免疫治療前景展開了大量的臨床試驗,見表1。

    1 TNBC與免疫微環(huán)境

    近代經(jīng)典腫瘤免疫理論認(rèn)為,腫瘤細(xì)胞表面抗原可以被抗原遞呈細(xì)胞識別,從而活化效應(yīng)性T細(xì)胞,激發(fā)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng),達(dá)到清除腫瘤細(xì)胞的效果。激活的效應(yīng)T細(xì)胞可以直接殺傷腫瘤細(xì)胞,可以通過分泌細(xì)胞因子誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞凋亡,同時可以趨化巨噬細(xì)胞實(shí)現(xiàn)非特異性免疫殺傷。但腫瘤細(xì)胞與腫瘤免疫微環(huán)境相互作用后表面可識別的腫瘤抗原和MHC-Ⅱ類分子逐漸減少或缺失,逃避免疫系統(tǒng)的殺傷,從而有利于腫瘤細(xì)胞的生長與轉(zhuǎn)移,其中免疫抑制性細(xì)胞和分子如調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)、髓源性抑制細(xì)胞(MDSCs)、腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞和白細(xì)胞介素-6(IL-6)等在這個過程中也起到相當(dāng)重要的作用[5-6]。因此,促進(jìn)抗原呈遞細(xì)胞(APCs)的抗原呈遞功能、T細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)以及抑制腫瘤相關(guān)的免疫抑制因素是免疫治療的主要策略。

    MDSCs以Gr1和CD11b的表達(dá)為特征,是機(jī)體免疫耐受的主要細(xì)胞,可以通過多種途徑抑制機(jī)體的獲得性和天然性抗腫瘤免疫,使腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視和攻擊,促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[7-8]。目前研究提示,荷瘤動物和患者的MDSCs從骨髓移出,被腫瘤細(xì)胞招募到周邊血、脾、淋巴結(jié)核腫瘤組織,MDSCs通過直接結(jié)合腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞,通過抑制淋巴細(xì)胞增殖、促進(jìn)其凋亡,并其干擾素-γ(INF-γ)分泌、促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)、白細(xì)胞介素-10(IL-10)釋放等,達(dá)到抑制先天適應(yīng)性免疫的效果。而腫瘤患者血液循環(huán)中MDSs增加,與TNBC臨床腫瘤分期和轉(zhuǎn)移性腫瘤負(fù)荷有關(guān)[9]。近期研究發(fā)現(xiàn)MDSCs與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效呈負(fù)相關(guān),并由此推測MDSCs在免疫抑制性腫瘤微環(huán)境中的主導(dǎo)作用可能是導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)抑制劑耐藥的主要原因[10-12]。因此,以MDSCs為靶點(diǎn)并聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑有可能成為逆轉(zhuǎn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境的有效策略。

    表1 三陰性乳腺癌免疫治療的臨床試驗Tab.1 Clinical trial of immunotherapy for triple negative breast cancer

    乳腺癌與免疫治療相關(guān)的靶標(biāo)是由于腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(TIL)的關(guān)聯(lián),研究證實(shí)TILs存在于乳腺癌的所有分子亞型中,但以三陰性和HER2過表達(dá)型最為常見[13-14]。目前研究熱點(diǎn)在于高水平的TILs預(yù)示著新輔助化療后的病理完全應(yīng)答(pCR)。德國1項納入3 771例接受新輔助化療的原發(fā)性乳腺癌患者的研究證實(shí)在所有乳腺癌分子亞型中,TILs水平是新輔助化療后pCR的預(yù)測因子并與之呈正相關(guān)。在所有納入的乳腺癌患者中,相較于低水平TILs組(0%~10%)的乳腺癌患者,中等水平(11%~59%)和高水平TILs(≥60%)組患者的pCR率分別增加7%和 24%,差異具有明顯的統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)。在三陰性乳腺癌患者中也觀察到相同的趨勢,高水平TILs組的三陰性乳腺癌患者較低水平TILs組患者的pCR率增加19%[14]。此外TILs具有預(yù)后價值,TILs數(shù)目的增加提示患者預(yù)后較好。ECOP的E2197&E1199試驗入選481 TNBC患者進(jìn)行10.6年隨訪,發(fā)現(xiàn) iTILs(瘤內(nèi))密度 80%,sTILs(間質(zhì))密度15%,sTILs每增加10%,死亡或復(fù)發(fā)風(fēng)險下降14%(P=0.002);遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)風(fēng)險下降 18%(P=0.04)[15]。一項納入139例早期TNBC患者的研究顯示在不考慮輔助化療影響的情況下,以50%為臨界值進(jìn)行二分層時,TILs是TNBC患者無病生存的有力預(yù)測因子(P=0.01)[16]。

    2 TNBC與腫瘤疫苗

    腫瘤疫苗指自體或異體腫瘤細(xì)胞或其提取物,經(jīng)過反復(fù)凍融或輻照后失去致瘤性,但仍包含腫瘤特異性抗原(TSA)或腫瘤相關(guān)抗原(TAA),可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生針對腫瘤細(xì)胞的體液免疫或細(xì)胞免疫,抑制腫瘤的生長、擴(kuò)散及復(fù)發(fā)。

    多肽疫苗治療是根據(jù)自身存在的主動免疫為不同患者選擇不同多肽并觸發(fā)針對癌細(xì)胞的免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體(EGFR)家族和胰島素樣生長因子(IGF-1R)肽模擬物/雙靶向疫苗的組合,在TNBC細(xì)胞系和腫瘤患者中顯示具有抗腫瘤效果。Takahashi等[17]在18例多肽治療轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)性三陰性乳腺癌(mrTNBC)患者的單臂Ⅱ期試驗研究中發(fā)現(xiàn),接種疫苗后的患者觀察到細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)和/或免疫球蛋白G(IgG)反應(yīng)的升高。Clifton等[18]報告的一項Ⅱb期隨機(jī)試驗的結(jié)果顯示,一種靶向HER2的肽疫苗—Nelipepimut-S(NPS)與曲妥珠單抗聯(lián)合使用是安全的。但是,在TNBC患者中觀察到了顯著的臨床獲益。與對照組相比(安慰劑聯(lián)合粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子/GM-CSF),NPS組(NPS聯(lián)合 GM-CSF)的 DFS有所改善(HR=0.26,95%CI:0.08~0.81,P=0.01)。1 項納入14例化療無效的mTNBC的Ⅱ期臨床試驗顯示疫苗誘導(dǎo)的免疫增強(qiáng)是一個有利的預(yù)后因素,在給予患者多肽疫苗單藥治療后,中位IgG滴度較高組患者的中位OS明顯高于中位IgG滴度較低組患者的中位 OS(P<0.01)[19]。

    樹突狀細(xì)胞(DC)是一種骨髓來源的抗原提呈細(xì)胞(APC),它在誘導(dǎo)和調(diào)控免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。在腫瘤疫苗的研究中,DC常作為一種天然佐劑來誘導(dǎo)腫瘤抗原特異性效應(yīng)和記憶性細(xì)胞。腫瘤DC疫苗可分為腫瘤抗原肽負(fù)載的DC腫瘤疫苗、基因修飾的DC腫瘤疫苗和腫瘤全細(xì)胞抗原負(fù)載的DC腫瘤疫苗,TNBC免疫治療相關(guān)的腫瘤疫苗主要為基因修飾的DC腫瘤疫苗和腫瘤全細(xì)胞抗原負(fù)載的DC腫瘤疫苗。腫瘤患者體內(nèi)DC細(xì)胞受化療等因素影響,其數(shù)量減少,MHC分子表達(dá)下降,降低了其抗原遞呈能力,同源異體功能活性正常的DC進(jìn)行融合疫苗[20-21]。Tomasicchio等[22]在體外使用自體乳腺癌細(xì)胞作為“靶細(xì)胞”,測試了DC疫苗對自身腫瘤細(xì)胞的體外效果。DC疫苗能誘導(dǎo)強(qiáng)大的、劑量依賴性的抗原特異性細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞反應(yīng)(65%),其對自體乳腺癌細(xì)胞具有殺傷作用(P<0.005)。Zhang等[23]采用 MDA-MB-231 荷瘤模型,與對照組相比DC-腫瘤融合疫苗可以更好地刺激同種異體T淋巴細(xì)胞的增殖,促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞凋亡,體外引發(fā)有效的特異性抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)。

    據(jù)既往研究發(fā)現(xiàn),T細(xì)胞對腫瘤新抗原的識別在免疫檢查點(diǎn)抑制劑的治療中起著重要的作用,腫瘤新抗原的負(fù)荷與帕博利珠單抗的反應(yīng)有關(guān),提示疫苗和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療可能是有效的[24]。Kodumudi等[25]采用臨床前模型探索了DC瘤苗序貫抗PD-1治療在HER2陽性乳腺癌中的療效。結(jié)果顯示,與對照組小鼠相比,聯(lián)合治療顯著延緩了實(shí)驗組小鼠瘤體的生長,并改善了生存率(P<0.01)。

    3 TNBC與免疫檢查點(diǎn)藥物

    腫瘤細(xì)胞可以過表達(dá)免疫檢查點(diǎn)相關(guān)分子,抑制T細(xì)胞活性從而逃脫機(jī)體的免疫反應(yīng)而存活。免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICB)可以抑制免疫檢查點(diǎn)分子的活性從而釋放T細(xì)胞的活性,恢復(fù)對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用達(dá)到抗腫瘤的目的。目前主要有CTLA-4受體抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑兩類。腫瘤細(xì)胞以及腫瘤周圍的免疫細(xì)胞上表達(dá)PD-L1,說明原來發(fā)生過抗腫瘤的免疫反應(yīng)。腫瘤細(xì)胞微環(huán)境的細(xì)胞高表達(dá) PD-L1、CTLA-4、TIM-3、IDO 等免疫抑制分子,就是腫瘤細(xì)胞免疫逃逸的機(jī)制之一[26-27]。PD-L1和CTLA4是分別在T細(xì)胞激活的起始和效應(yīng)階段的抗原呈遞細(xì)胞表面上表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)。乳腺癌約50%的PD-L1跨膜蛋白,以雄激素受體(AR)陰性多見,TNBC細(xì)胞表達(dá)PD-L1,其受體是PD-1,并且還結(jié)合PD-L2作為其它配體,同時表達(dá)CTLA4。這兩者都可能共同表達(dá)PIK3A和PTEN,這可能允許雙重阻斷這些途徑的機(jī)會更有效的腫瘤反應(yīng)[26-28]。顯示PD-L1上調(diào)在基底乳腺癌中更常見,并且與更高的T細(xì)胞細(xì)胞毒性免疫應(yīng)答有關(guān)。PD-L1上調(diào)與更好地生存和化療反應(yīng)相關(guān)。PD-L1抑制劑對非活性TIL的再激活提示PD-L1上調(diào)可能為乳腺癌有希望的策略[29]。

    阿特珠單抗是第1個獲得美國FDA批準(zhǔn)的ICB用于治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌(TNBC)。目前PD-1/PD-L1阻滯劑仍是TNBC免疫治療的研究熱點(diǎn),初步研究顯示單一抗體的亦可有效性,以及與其他化療藥物(例如白蛋白紫杉醇)均顯示良好的效果,且在早期和晚期三陰性乳腺癌中均取得了很好的療效。在Ⅱ期KEYNOTE-086研究中,研究者分別對單藥帕博利珠單抗在PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性TNBC(mTNBC)患者的一線和后線(二線及以上)治療中的作用進(jìn)行了評估。B隊列共納入了84例未接受過系統(tǒng)治療的轉(zhuǎn)移性TNBC患者(患者腫瘤PD-L1的CPS評分≥1),結(jié)果顯示單藥帕博利珠單抗治療PD-L1陽性mTNBC患者的ORR為21.4%,沒有患者出現(xiàn)4級不良事件,單藥帕博利珠單抗具有可控的安全性,并顯示出持久的抗腫瘤活性[30]。隊列A共納入了170例既往接受過一線及以上的系統(tǒng)治療的mTNBC患者(61.8%患者的腫瘤呈PD-L1陽性),結(jié)果顯示在所有納入的患者中,ORR為 5.3%,在 PD-L1 陽性患者中,ORR 為 5.7%,并且有12.9%的患者出現(xiàn)了3或4級的不良事件。與A組患者相比,B組患者對帕博利珠單抗的反應(yīng)較好。綜上所述,對于mTNBC的患者來說,尤其是PD-L1陽性的患者,早期使用帕博利珠單抗可以明顯提高藥物的反應(yīng)率[31]。

    幾種常用于乳腺癌的化療藥物可以促進(jìn)免疫原性細(xì)胞死亡,從而釋放腫瘤細(xì)胞抗原,促進(jìn)免疫應(yīng)答[32]。因此化療藥物聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑可能取得較好的治療效果。Schmid等[33]在Ⅲ期KEYNOTE-522研究中發(fā)現(xiàn)在早期TNBC患者中,接受帕博利珠單抗聯(lián)合新輔助化療的患者的pCR明顯高于安慰劑聯(lián)合新輔助化療組(P<0.001)。在初始Ⅰ期試驗中,MPDL3280A試驗中,PD-L1抗體在接受過多次治療的TNBC患者仍顯示出一定的效果。在復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性TNBC患者中,與白蛋白紫杉醇聯(lián)用,客觀反應(yīng)率為66.7%,同時該研究提示PD-L1表達(dá)狀態(tài)與PD-L1抗體治療效果無明顯相關(guān)性。在另一項Ⅱ期研究中,采用在第二和第三線治療方案與PD-L1抗體聯(lián)合使用,也顯示出良好的反應(yīng)率。同時毒性曲線和藥物耐受性是可以被接受的[34]。在IMpassion130試驗中(Ⅲ期臨床試驗),研究者發(fā)現(xiàn)在PD-L1陽性的晚期TNBC患者中,相對于安慰劑聯(lián)合白蛋白紫杉醇組,阿特珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇組患者的PFS延長(P<0.001),且未發(fā)現(xiàn)新的不良反應(yīng)[35]。2020 年ASCO公布的ENHANCE 1研究(摘要號:1015)探討了艾立布林聯(lián)合帕博利珠單抗的效果。截止到目前為止,該研究納入了167例轉(zhuǎn)移性TNBC患者,分為一線治療組(66例)和后線治療組(101例)。結(jié)果顯示總體ORR為23.4%,相對于PD-L1陰性患者,PD-L1陽性患者使用該聯(lián)合治療的效果更佳,但此種趨勢僅見于一線治療患者。對于mTNBC患者,艾立布林聯(lián)合ICB效果比單藥治療效果更好,尤其對于PD-L1陽性患者,早期使用可以明顯改善ORR。

    除聯(lián)合化療之外,ICB聯(lián)合局部治療也取得了較好的效果。在一項單臂Ⅱ期試驗中,McArthur等[36]發(fā)現(xiàn)帕博利珠單抗聯(lián)合放療在轉(zhuǎn)移性TNBC患者中是可以耐受的,且3/9(33%)的患者在治療后顯示出持久的抗腫瘤反應(yīng)。PARP抑制劑可以阻斷DNA修復(fù)途徑,促使胞質(zhì)游離DNA增高,激活cGAS/STING通路,誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng),揭示了PARP抑制劑聯(lián)合ICB的可能性。臨床前模型顯示PARP抑制劑聯(lián)合ICB可以增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的功能[37-38]。1項單臂Ⅱ期臨床試驗共納入了55例晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者,其中15例患者攜帶突變的BRCA基因,給予所有患者口服尼拉帕利聯(lián)合靜脈使用帕博利珠單抗。結(jié)果顯示在可評估的47例患者中,ORR為21%,DCR為49%;在15例攜帶BRCA突變基因的患者中,ORR為47%,DCR為80%,中位PFS為8.3個月;在27例攜帶野生型BRCA基因的患者中,ORR為11%,DCR為33%,中位PFS為2.1個月。尼拉帕利和帕博利珠單抗聯(lián)合應(yīng)用在晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者中具有很好的抗腫瘤活性,在腫瘤BRCA突變患者中有較高的應(yīng)答率[39]。

    4 TNBC與細(xì)胞因子類藥物

    白細(xì)胞介素(IL)治療是有效的方式之一,大劑量IL免疫治療被證明在癌癥如黑素瘤中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。TNBC的生長也依賴于ILs的炎癥信號傳導(dǎo)和產(chǎn)生。用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的IL-1β受體拮抗劑在與局部晚期TNBC中的化療,與樹突細(xì)胞疫苗聯(lián)合的試驗研究表明,IL可以提高腫瘤疫苗及化療患者的療效,其機(jī)制可能是阻斷IL-6/JAK/Stat通路發(fā)揮作用[40-41]。另外,IL-6和IL-8表達(dá)的同時抑制TNBC體外的集落形成和細(xì)胞存活,同時抑制體內(nèi)移植瘤的生長?;颊邩?biāo)本的Cox多變量分析顯示IL-6和IL-8表達(dá)預(yù)測患者存活時間,可能作為獨(dú)立的預(yù)后預(yù)測因子。這些發(fā)現(xiàn)一起為IL-6/IL-8信號傳導(dǎo)的雙重抑制提供了理論依據(jù),作為增強(qiáng)TNBC的免疫治療策略[42]。Qian等[43]發(fā)現(xiàn)IL-17在TNBC(非特殊類型)腫瘤內(nèi)外的基質(zhì)細(xì)胞中過度表達(dá),另外,腫瘤內(nèi)IL-17陽性細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)表達(dá)及腫瘤內(nèi)微血管密度(MVD)呈正相關(guān),且腫瘤內(nèi)IL-17陽性的細(xì)胞是預(yù)測不良PFS的獨(dú)立預(yù)后因素。

    5 TNBC與過繼細(xì)胞療法

    過繼性免疫細(xì)胞治療(ACT),是指從腫瘤患者體內(nèi)分離免疫活性細(xì)胞,在體外進(jìn)行擴(kuò)增和功能鑒定,然后向患者回輸,從而達(dá)到直接殺傷腫瘤或激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。過繼細(xì)胞療法分為非特異性細(xì)胞治療[如細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(CIK),淋巴因自己活得殺傷細(xì)胞(LAK),樹突狀細(xì)胞(DC)、自熱殺傷細(xì)胞(NK)等]和特異性細(xì)胞治療[如融合抗原受體(CAR-T)],目前尚無研究證明非特異性的細(xì)胞治療對腫瘤有明確的療效。過繼性細(xì)胞免疫研究已經(jīng)發(fā)展為通過基因工程技術(shù)使普通T細(xì)胞具有抗腫瘤活性。將具有高度親和力的腫瘤特異性的T細(xì)胞受體(TCR)基因通過反轉(zhuǎn)錄病毒等載體導(dǎo)入普通T細(xì)胞中。另一種方式是融合抗原受體(CAR)表達(dá)CAR的T細(xì)胞可以通過主要組織相容性復(fù)合體(MHC)非限制性的途徑與抗原結(jié)合。實(shí)驗動物和臨床試驗顯示,增強(qiáng)了抗原呈遞功能鑒于其以癌癥為中心的過表達(dá),F(xiàn)Rα一直是針對性的藥物傳播候選人結(jié)合FRα的葉酸綴合的治療化合物或鼠,嵌合和人源化單克隆抗體體或共軛體內(nèi)的單體(mAb)克隆,T細(xì)胞和刺激性細(xì)胞因子惡性組織。另外,轉(zhuǎn)基因的T細(xì)胞以嵌合抗原受體(CAR)特異性重定向?qū)τ贔Rα是一個有吸引力的技術(shù),正在積極地進(jìn)行調(diào)查。CAR方法結(jié)合了具有T細(xì)胞能力的抗體的抗原特異性介導(dǎo)在單次融合中殺死腫瘤細(xì)胞,CAR修飾的T細(xì)胞主動和具體靶向它們具有指定的抗原并具有持續(xù)的能力記憶細(xì)胞在體內(nèi)。因此,CAR修改T靶向腫瘤相關(guān)抗原(TAAs)的細(xì)胞,如作為FRα,可能比mAb在產(chǎn)生中更有效持久的腫瘤反應(yīng)。FRα具有細(xì)胞內(nèi)CD27共刺激的特異性CAR信號結(jié)構(gòu)域并評估其療效T細(xì)胞被轉(zhuǎn)導(dǎo)以表達(dá)該CAR,人類TNBC移植模型。該研究提示,如TNBC細(xì)胞過表達(dá)表面FRα蛋白,F(xiàn)Rα-特異性CAR-T細(xì)胞具有抑制人類的能力TNBC在體內(nèi)的生長和更強(qiáng)的腫瘤反應(yīng)[44]。Zhou等[45]使用臨床前模型證實(shí)CAR-T可以溶解腫瘤細(xì)胞,在體內(nèi)和體外均能有效地抑制TNBC腫瘤的生長,阻斷PD-1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)可促進(jìn)CAR-T細(xì)胞在體外殺傷腫瘤。目前CAR-T細(xì)胞治療仍主要處于臨床前研究階段,可能為TNBC治療提供新的選擇。

    6 TNBC與中藥免疫治療

    針對三陰性乳腺癌治療的新靶點(diǎn),除了熱門的免疫治療外,中醫(yī)藥的發(fā)展也很好地填補(bǔ)了三陰性乳腺癌目前的治療空缺。既往研究證實(shí)在乳腺癌治療的不同階段給予中藥干預(yù),可以改善患者的免疫狀態(tài),降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率,延長生存期[46]。楊陽等[47]探討了中藥對腫瘤相關(guān)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用及機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)中藥可以減少調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的數(shù)量或比例、降低調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性并抑制其功能,解除免疫抑制,促進(jìn)免疫應(yīng)答,增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤活性,抑制腫瘤生長,改善患者預(yù)后。中藥還可以通過促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟,增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的毒性,促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖活化等起到抗腫瘤的作用。因此,中藥聯(lián)合免疫治療很有可能在未來成為TNBC新的治療策略。

    目前實(shí)現(xiàn)乳腺癌的免疫治療還存在一些障礙。首先,目前還缺乏完善與統(tǒng)一的評價指標(biāo),治療早期缺乏有意義的分子標(biāo)志物,因免疫治療的療效較傳統(tǒng)治療出現(xiàn)延遲,而最終的療效評價無法完全適用現(xiàn)行的評價系統(tǒng)。MHC限制性、抗原免疫原性低、腫瘤的異質(zhì)性以及腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制因素等都限制了乳腺癌免疫治療的效果。目前的免疫治療研究大多集中于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究,如果早期乳腺癌患者也能從中受益,那么很可能將從根本上改變目前乳腺癌治療的局面。

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