中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭隨機對照臨床試驗評價指標分析*

蔡慧姿 ，張明妍 ，牛柏寒 ，李 凱 ，張俊華

（1.新加坡；2.天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心，天津 301617）

慢性心力衰竭（CHF）是各種心臟疾病的嚴重和終末階段，發(fā)病率高，最常見于老年人[1]。中醫(yī)藥對慢性心力衰竭的各個分期治療具有一定的優(yōu)勢，但需要通過對相關(guān)指標的測量和分析來體現(xiàn)。選擇科學合理的結(jié)局指標不僅可用于評估干預措施的效果、預測疾病對患者的影響，也可以支持循證臨床醫(yī)療決策，減少研究資源的浪費[2-3]。針對臨床試驗中評價指標在選擇、測量與報告中存在的問題，如缺乏規(guī)范化、一致性及實用性，國際學術(shù)組織（COMET）推動開展核心指標集（COS）研究[4]。COS即在某特定醫(yī)療保健領(lǐng)域中所有臨床試驗必須測量和報告的、最少、最重要的指標集合[5]。天津中醫(yī)藥大學循證醫(yī)學中心張俊華教授團隊率先提出開展中醫(yī)藥核心指標集研究，以解決中醫(yī)藥臨床試驗指標存在的諸多問題[6]。本研究以中醫(yī)藥治療CHF為樣本，對2018年發(fā)表的中醫(yī)藥治療CHF隨機對照臨床試驗（RCT）進行分析，收集統(tǒng)計相關(guān)結(jié)局指標并分析存在的問題，為構(gòu)建中醫(yī)藥治療慢性心力衰竭核心指標集（COS-CHF）提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 計算機檢索CNKI、WanFang Data、VIP、SinoMed、PubMed、Cochrane Library、EMBASE和Web of Science 8個數(shù)據(jù)庫。文獻發(fā)表日期限定為2018年。檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索。中文庫檢索詞為“心衰”“心力衰竭”“臨床試驗”“臨床研究”“臨床觀察”“臨床評價”“臨床調(diào)查”“隨機對照試驗”“中醫(yī)”“中藥”。英文庫檢索詞為“heart failure”“cardiac failure”“heart decompensation”“right sided heart failure”“myocardial failure”“l(fā)eft sided heartfailure”“congestive heartfailure”“Chinese medicine”“traditionalChinese medicine”“herbal medicine”“zhongyi”“zhongyao”，限制“article type：clinical trial”。

1.2 納入與排除標準 1）研究類型：RCT，排除非人類研究。2）研究對象：臨床試驗中明確納入符合CHF診斷的患者，排除其他疾病或合并其他疾病的研究。3）干預措施：中醫(yī)藥相關(guān)療法，包括中藥方劑（湯劑、顆粒劑、膏劑）與中成藥（包括注射液），可單獨使用中醫(yī)藥或中醫(yī)藥加西醫(yī)治療，排除以針灸、推拿、穴位敷貼等為干預措施的研究。4）對照組措施：不做限制。5）結(jié)局指標：不限定任何評價指標。

1.3 資料提取 由2名研究者嚴格根據(jù)標題和摘要篩選所有納入研究，并按照納入和排除標準選擇相關(guān)研究進行進一步評估。如有分歧，由第三方協(xié)商解決。通過審查納入研究后，兩名研究者獨立進行資料提取，并交叉檢查數(shù)據(jù)。缺乏的資料盡量與原作者聯(lián)系予以補充。進行資料提取是采用預先設(shè)計的Access表格提取，提取信息主要包括：

1）文題、第一作者名稱、發(fā)表年份。2）研究對象的人口學特征如年齡、性別等，以及臨床特征如病程、疾病嚴重程度、西醫(yī)診斷標準、中醫(yī)證候、中醫(yī)診斷標準等。3）干預措施如藥物名稱、給藥方式、療程、頻次、用量等。4）結(jié)局指標如測量方法、時間點、指標的屬性、療效判斷標準等。5）安全性指標，包括不良反應、不良事件等。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程 初檢共獲得1 289篇相關(guān)文獻，剔除重復文獻后，通過文題和摘要初篩715篇文獻。根據(jù)納入排除標準，經(jīng)閱讀全文復篩后最終納入157個RCTs，其中155篇為中文文獻，2篇為英文文獻，見圖1。

2.2 納入研究基本信息

2.2.1 樣本量 157個RCT研究中共包含17459例患者，年齡30～86歲。樣本量為40～1 125例，平均每項研究的樣本量為111例。

2.2.2 病程 報告病程的研究有86項（86/157，54.8%），71個研究未報告病程。具體病程為1個月～26年。

2.2.3 嚴重程度 共有100項（100/157，63.7%）說明了CHF的嚴重程度，57個研究未報告嚴重程度。其中92項（92/100，92%）以美國紐約心臟病學會（NYHA）心功能分級（Ⅰ～Ⅳ級）報告嚴重程度，分別有Ⅰ～Ⅳ級（3項）、Ⅰ～Ⅲ級（3項）、Ⅱ～Ⅲ級（34項）、Ⅱ～Ⅳ級（46項）；28項以左室射血分數(shù)（LVEF）比值描述嚴重程度，分別有LVEF≥45%（5項）、LVEF＜50%或LVEF≤45%（9項）、LVEF＜45%（14項）。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature search and selection process

2.2.4 中醫(yī)證型 89個（56.7%）研究報告了中醫(yī)證型，分為虛證（23項）、虛實夾雜證（62項）、邪實證（6項）3大類。其中有2個研究記錄了多過1個中醫(yī)證型（氣虛血瘀型、心腎陽虛型；氣虛血瘀水停型、氣陰兩虛兼血瘀水停型、心腎陽虛兼血瘀水停型）。氣虛血瘀型（19/89，21.3%）、陽氣虛型（14/89，15.7%）、陽虛水泛型（12/89，13.5%）為 CHF 最常見的3個中醫(yī)證型。

2.2.5 干預措施 干預措施為中藥方劑和中成藥，分別有114個RCTs給予中藥方劑（96個為湯劑，16個為顆粒劑，2個為膏劑）、39個RCTs給予中成藥（22個為口服制劑，17個為注射液）、3項同時給予2種劑型（湯劑+注射液，口服中成藥+湯劑，湯劑+中成藥粉劑）。

2.2.6 療程 除4項研究未報告療程相關(guān)信息，其余153項RCT研究均對試驗療程進行描述。療程跨度為7 d～6個月，具體分布為：≤2周有30個（19.6%），2～4 周有 59 個（38.6%），1～2 個月有 31 個（20.3%），2～6 個月有 33 個（21.6%）

3 評價結(jié)局指標情況

3.1 指標域及歸類 將提取的指標名稱進行規(guī)范化、統(tǒng)一化處理，在保證原意不變的情況下進行規(guī)范表述，如體溫、心率、呼吸、呼吸頻率、脈搏、血壓、心胸比例、總抗氧化能力、氧合指數(shù)、二氧化碳分壓都可統(tǒng)一規(guī)范為“生命體征”；或?qū)ν恢笜瞬煌磉_方式進行合并，如將心衰癥狀療、心衰總療效、心衰積分、Lee氏心衰計分、心力衰竭癥狀積分、NYHA心功能療效分級統(tǒng)一稱為“心衰療效”；或?qū)⑼活愔笜丝山y(tǒng)一合并，如ST-T改變、動態(tài)心電圖、心電圖療效歸為“心電圖指標”。經(jīng)規(guī)范及剔除重復性指標后，將138個指標最終規(guī)范為97個指標，以指標的功能屬性為依據(jù)，按照中醫(yī)證候/癥狀、癥狀體征、理化檢查、生活質(zhì)量、遠期預后、安全性事件和經(jīng)濟學評估7個域進行歸類[7]，見圖2。

圖2 CHF臨床評價指標分類Fig.2 Classification of clinical evaluation outcomes for CHF

3.2 指標頻次 納入的157項研究共報告138個結(jié)局指標，單個研究指標數(shù)量最少為1個，最多達13個，平均每個研究結(jié)局指標的數(shù)量為6個，采用≥7個結(jié)局指標有61項研究（38.9%）。僅有1項研究（英文）按照主要與次要指標來報告。2個研究報告遠期預后指標（終點事件、心力衰竭再住院率）和1個研究報告經(jīng)濟學評估指標（成本分析、治療效果分析、成本-效果分析、貼現(xiàn)率分析、不貼現(xiàn)率分析）。

根據(jù)指標采用的頻次進行排序，前15位的評價指標依次為：超聲心動圖、臨床療效、NT-proBNP/BNP、不良反應、6 min步行試驗、心功能（分級）療效、中醫(yī)證候積分、中醫(yī)證候療效、生活質(zhì)量評分量表、心衰（計分）療效、生命體征、CRP、中醫(yī)癥狀積分、TNF-α、IL-6。在 118項研究（75.2%）應用超聲心動圖指標中，測量射血分數(shù)（LVEF、EF）共有111項，測量心臟重構(gòu)指標（LVEDD、LVESD、LVESV、LVST等）及血流動力學（E/A、SV、CO、CI等）則有83項。見表1。

表1 使用率排前15位的CHF結(jié)局指標Tab.1 Top 15 utilization rate of CHF outcomes

3.3 有效性指標組合使用情況 在157項研究中，有152個研究同時使用2～11個指標。在2～5個指標同時使用最常被應用的組合如以下：80個研究（51.0%）同時使用超聲心動圖、臨床療效2個指標；51個研究（32.5%）同時使用超聲心動圖、臨床療效、NT-proBNP/BNP 3個指標；15項研究（9.6%）同時使用超聲心動圖、臨床療效、NT-proBNP/BNP、6min步行試驗4個指標；4個研究選用超聲心動圖、臨床療效、NT-proBNP/BNP、6 min步行試驗、生活質(zhì)量評分量表5個指標；4個研究用超聲心動圖、NT-proBNP/BNP、6 min步行試驗、心功能（分級）療效、生活質(zhì)量評分量表5個指標。見表2。

3.4 有效性指標測量時間點 排列前5位的有效性指標測量時間點如下：1）超聲心動圖：118項研究測量時間點有13個，其中40個研究（33.9%）選擇以治療4周后為測量時間點，其次為8周后（19/118，16.1%）、治療 2 周后（18/118，15.3%）及治療 3 個月后（17/118，14.4%）。其中3項研究未記錄測量時間點。2）臨床療效：共有13個測量時間點。在107項研究中報告最多的測量時間點為治療4周后（38/96，39.6%），其次為治療 2 周后（21/96，21.9%），3項研究測量時間點不詳。3）NT-proBNP/BNP：93項研究報告時間點為7 d～6個月，以治療4周后（41/93，44.1%）為最常用的測量時間點，其次為治療 2周后（16/93，17.2%）及治療 8個月后（13/93，14.0%）。其中 1 項研究報告需測量治療7、30、60 d后的NT-proBNP/BNP指標。4）6 min步行試驗：全部報告了測量時間點，為治療7 d～3個月后。其中最多報告為治療4周后（18/46，39.1%）、其次治療8周后（10/46，21.7%），其余時間點選擇較少。5）心功能（分級）療效：全部報告了測量時間點，為治療10 d～4個月后。多過一半測量心功能（分級）療效的研究都使用了治療4周后（40%）及治療8周后（20%）兩個測量時間點。將近95%的研究報告心功能分級依據(jù)NYHA[8]的標準，即Ⅰ～Ⅳ級。

從指標測量時間點數(shù)據(jù)可以看出，最常用的測量時間點為治療4周后，其次為治療8周后或2周后。而在以上5個有效性指標的研究，使用治療≥3個月后的測量時間點＜17%（4～17個研究），因較少數(shù)研究采用遠程觀察結(jié)局指標。測量時間點多為基線和療程結(jié)束，僅有2個研究設(shè)置多個測量時間點，其中有1個研究設(shè)置了3個測量時間點（7 d、1個月、2個月后）。

3.5 安全性指標 少于一半的研究（23/55，41.8%）明確報告說明安全性相關(guān)指標的具體內(nèi)容。報告的不良反應，可分為過敏反應、呼吸系統(tǒng)、消化道系統(tǒng)、心臟相關(guān)、生化指標相關(guān)、癥狀體征、死亡及疾病復發(fā)率。最常見的不良反應（≥3個研究）有皮疹、消化道反應、惡心或伴嘔吐、頭暈頭痛、咽干干咳。

表2 有效性指標組合（排位前三）使用情況Tab.2 Usage of combination of effectiveness outcomes(Top 3)

4 討論

研究通過系統(tǒng)搜索8個數(shù)據(jù)庫（4個中文、4個英文），對已發(fā)表的文獻報告的中醫(yī)藥治療CHF臨床療效評價指標進行整理、分類及統(tǒng)計，以指標的功能屬性為依據(jù)，分為中醫(yī)證候/癥狀、癥狀體征、理化檢查、生活質(zhì)量、遠期預后、經(jīng)濟學評估、安全性事件7個指標域[7]進行歸納，將雜亂的信息變?yōu)橛行虻馁Y料，為CHF指標域和條目池的形成奠定基礎(chǔ)。本研究對所有評價指標統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)原始研究中采用的指標存在較多問題。

4.1 指標數(shù)量差異問題 研究納入的157 RCTs中評價指標的數(shù)量存在較大差異，單個研究使用的指標少則1個，最多可達13個。采用≥7個結(jié)局指標有61項研究（38.9%）。此外，僅有一項研究設(shè)定了1個主要與5個次要結(jié)局指標，其余156個研究對主要與次要指標概念不明確，未對選擇評價指標分為主要與次要指標。

4.2 指標表達規(guī)范性問題 1）指標表達不準確性，如NYHA心功能分級、射血分數(shù)值、血流動力學值、癥狀體征等均用“心功能療效”作為指標報告。2）指標連續(xù)性變量被轉(zhuǎn)變?yōu)榘俜致驶蚍诸愖兞繄蟾?，如LVEF、心衰療效（Lee氏心衰計分）、6 min步行試驗、中醫(yī)證候積分、中醫(yī)癥狀積分、臨床療效等連續(xù)性變量指標在研究中被轉(zhuǎn)化為等級資料。如“中醫(yī)癥狀積分”多以分為顯效、有效、無效、加重/惡化等不同等級，最后多以總有效率的形式進行描述，判斷有效的標準也不統(tǒng)一，甚至有5項研究把心功能（分級）療效及中醫(yī)證候積分（連續(xù)變量）2個指標配合計算在臨床療效指標，轉(zhuǎn)為等級的總有效率形式。這種不規(guī)范的指標報告表達方式抹除原始數(shù)據(jù)，對數(shù)據(jù)再應用或與其他同類研究合并分析均不利。

4.3 指標測量時間點問題 本研究納入的157個研究方案，3個研究未對指標測量時間點進行報告，其余研究大多測量時間點以基線和療程結(jié)束時，有7個研究設(shè)置測量隨訪后，也有2個研究在療程內(nèi)進行測量一段時間，如10～14 d內(nèi)進行測量。納入的157個研究報告的測量時間點時間跨度大，如“超聲心動圖”、“臨床療效”2個指標測量時間點多達13個，時點跨越度從治療后7 d到6個月，不利于同類研究合并分析。

4.4 臨床價值問題 臨床研究結(jié)果應充分回應臨床價值或?qū)嵱眯?。?shù)據(jù)完整性和報告透明度對于確保臨床試驗數(shù)據(jù)得到適當利用至關(guān)重要[9]。納入的研究方案中，有91個研究（58%）未報告指標測量方法，相同指標采用的測量方法也不一致，如測量NT-proBNP/BNP的方法有酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）、酶脫聯(lián)免疫吸附法、化學發(fā)光法、免疫發(fā)光法、BNPTriage儀器等。僅有28項研究明確對CHF射血分數(shù)的不同分級作為診斷標準，而這種數(shù)據(jù)不完整性會影響CHF不同分級時選擇側(cè)重評價哪些指標，不利于選擇臨床有價值的指標。本次研究評價的結(jié)局指標主要以中間指標為主，如理化或生化指標等，而遠期終點事件或心衰再住院率（2個研究，1.9%）、生活質(zhì)量（22個研究，14%）等臨床重要指標較少使用。中醫(yī)藥臨床試驗應強調(diào)體現(xiàn)與中醫(yī)證候或含有中醫(yī)特色相關(guān)的結(jié)局指標[10]。對于中醫(yī)藥相關(guān)指標問題，僅有31個研究使用中醫(yī)藥相關(guān)的指標（中醫(yī)癥狀積分或療效、中醫(yī)證候積分或療效等），68個研究（43.3%）未報告中醫(yī)證型及中醫(yī)診斷依據(jù)，明顯忽視中醫(yī)四診合參特色，缺乏重視中醫(yī)藥特色的結(jié)局指標。

由于本研究為初步探討中醫(yī)藥治療CHF臨床試驗結(jié)局指標的現(xiàn)狀，樣本為已發(fā)表文獻的RCT，缺乏臨床對照試驗與病例報告指標分析，僅納入2018年整年發(fā)表的文獻，導致樣本的代表性有一定的局限性。因本次研究未對納入的文獻進行報告指標方法的可行性與質(zhì)量評估，所以無法評估納入的臨床研究測量和實用性方面。筆者將會通過檢索國外（ClinicalTrials.gov）及國內(nèi)中國臨床試驗注冊中心（ChiCTR）兩個臨床試驗注冊庫、增加納入臨床對照與病例報告文獻類型，并選擇多個年份文獻補充研究，再進行對比分析，通過文獻資料遴選中醫(yī)藥治療CHF核心指標集初始條目池提供標準及規(guī)范化建議。

5 小結(jié)

本次文獻研究發(fā)現(xiàn)原始研究中采用的指標存在諸多問題，如指標普遍存在指標數(shù)量差異大，組合使用隨意化，且相同指標存在測量時點差異明顯[10]；連續(xù)性變量轉(zhuǎn)成等級資料以百分比率報告，導致原始數(shù)據(jù)丟失；以理化檢查等中間指標為主，缺少生活質(zhì)量、遠期預后及經(jīng)濟性評價指標，缺乏被公認的中醫(yī)藥特色評價指標。因此，需要加快研制中醫(yī)藥治療CHF核心指標集。這將可以減少報告的異質(zhì)性，提高臨床試驗評估的質(zhì)量和透明度，并支持臨床試驗數(shù)據(jù)的合成，不僅利于提高臨床試驗的質(zhì)量，也利于不同研究結(jié)果的比較和合并分析，減少研究浪費[11]。